グルコーストランスポーター1型欠損症（G1D）におけるトリヘプタノインとケトジェニックダイエットの併用

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8951 (2023) この記事を引用

137 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

燃料の流入と代謝により、通常の神経活動中に失われた炭素が補充されます。てんかん、認知症、その他の疾患で研究されたケトジェニックダイエットでは、そのような補給が持続しません。その理由は、そのケトン体誘導体には炭素原子が 4 つ含まれており、このアナプレロティックまたは正味の炭素供与能力がないからです。しかし、これらの疾患では、炭素の枯渇は脳のフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法から推測されることがよくあります。さらに、ケトジェニックダイエットは治療効果が不完全であることが判明する可能性があります。これらの欠乏は、アナプレロティック燃料による補完の動機を提供します。しかし、グルコースを供給するもの以外に、臨床的に十分な量を摂取できるアナプレロシス前駆体はほとんどありません。栄養補助食品であるトリヘプタノインの代謝から生じる五炭素ケトンは、アナプレロティックです。トリヘプタノインは、炭素欠乏性脳症であるグルコーストランスポーター 1 型欠損症 (G1D) に好影響を与える可能性があります。しかし、トリヘプタノインの構成成分であるヘプタン酸は、動物の代謝においてケトジェニックダイエット由来のオクタン酸と競合する可能性があります。また、新糖生成を促進し、ケトーシスを先制することもできます。これらの不確実性は、ケトン生成の個人差によってさらに強調される可能性があります。したがって、人間による調査が不可欠です。その結果、臨床分析と脳波分析、血糖、四炭素および五炭素ケトーシスを使用して、10人のG1D個人におけるケトジェニックダイエットと最大耐用量でのトリヘプタノインの適合性を調べました。トリヘプタノイン投与前のベータヒドロキシ酪酸レベルが 2 mM を超えていた被験者 8 人中 4 人は、トリヘプタノイン投与後にケトーシスの有意な減少を示しました。この方法と他の測定方法の変更により、同じ数の患者、つまり重篤なベータヒドロキシ酪酸ケトーシスの患者の 50% において 2 つの治療法が適合するとみなすことができました。これらの結果は、ケトジェニックダイエットに対する個別化されたアナプレロティックな修正の開発に情報を与えます。

ClinicalTrials.gov 登録 NCT03301532、初回登録: 2017 年 4 月 10 日。

脳燃料流入の減少または炭素枯渇の証拠は、長い間、てんかん 1、認知症 2、または外傷 3 などの神経障害に付随したり、神経障害の特徴となってきました。人間の場合、これはフルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影法 (PET) から間接的に推測されるか、脳組織の微小透析によって測定されます。これらの疾患では、他の栄養素と比較して脂質を多く含むケトジェニックダイエットが治療法として使用されるか、臨床研究の対象となります4。この科学的および医学的関心が最終的に普遍的な有効性と一致する可能性は低いですが、空腹時ケトーシスがてんかんに及ぼす影響に関する最初の偶然の発見は、生化学的メカニズムの特徴付けによって徐々に補完されてきました。その結果、今日、ケトジェニックダイエットの最もよく理解されている価値は、グルコース利用が低下したときにトリカルボン酸（TCA）サイクルに燃料を供給できる代替基質の提供である6。

食事由来の主なケトン体であるベータヒドロキシ酪酸とアセト酢酸には炭素数 4 が含まれており、代謝されると炭素数 2 のアセチル補酵素 A が 2 分子優先的に生成されます。この二炭素分子はグルコース酸化の主な副産物でもあります。したがって、アセチルコエンザイム A の生成とその後の TCA サイクルへの流入の観点から、グルコース代謝の一部の反応はケトン体代謝に置き換えることができます。しかし、おそらく 20% に達する脳の総解糖の流れのかなりの部分は、TCA サイクルの過程で失われた炭素の補充であるアナプレロシスに別途誘導されます 7。代謝によって失われるこの炭素は、最終的には排泄副産物や呼気から排出される CO2 ガスになります。利用可能なアナプレロティックフラックスの推定値のほとんどは正常な脳を指しており、その正確な値は研究方法によって異なります。しかし、脳におけるアナプレロシスの重要性は、鍵となるアナプレロシス反応であるピルビン酸からオキサロ酢酸への変換を触媒する酵素の活性の低下によって明らかになっている。ピルビン酸カルボキシラーゼと呼ばれるこの酵素が欠損している人は、神経組織の壊死を伴う脳症を引き起こす可能性があります8。

この観点から考えると、ケトジェニックダイエットは代謝が不足しています。ケトン体によって提供される代替燃料は、他の物質の複合体として摂取されるか、ケトジェニックダイエットの摂取後に生成されるかにかかわらず、アナプレロシスの可能性が欠けています7。これは、食事の脂肪とその派生ケトン体には偶数の炭素が含まれており、アセチル補酵素 A の形成を介して TCA サイクルで完全に消費されるためです。対照的に、5 より大きい奇数の炭素を含む代謝基質は、1 つまたは複数の炭素 2 アセチルコエンザイム A 分子の連続形成を通じて同様に TCA サイクルを促進すると同時に、炭素 3 プロピオン酸の追加生成を通じてアナプレロシスを促進します。奇数炭素基質の最後の 3 つの炭素の最終生成物。プロピオニル補酵素 A の代謝により、TCA サイクル中間体のコハク酸塩が生成される可能性があります。これらの反応により、TCA サイクルに正味炭素が供給され、炭素損失のかなりの部分が補われます 7。

したがって、ケトジェニックダイエットを補完して代謝不全を軽減することができます。この目的を達成するために、我々は、脳グルコース輸送体 I 型（G1D）の部分的欠損を持つ個人を研究しました。なぜなら、彼らは食事による代謝燃料投与の影響を迅速かつ有益に受けやすいからです9,10。 G1D は、シナプス不全に関連する典型的な脳炭素枯渇状態 11 であり、ケトジェニックダイエットでは部分的にしか治療できないことが証明されています 10。一般的に、抗てんかん薬に抵抗性の小児期発症てんかんの形をとり、30 年間にわたりケトジェニックダイエット療法とほぼ密接な関係があり続けています12,13。これに関連して、同様にグルコース代謝の低下を特徴とする他のてんかん、認知症、または外傷と同様に、炭水化物制限ケトジェニックダイエットは、意図的ではあるが直観的には逆効果となる、脳が利用できる血糖値の低下をもたらします。これは、血糖の増加がケト生成を妨げ、グルコースの減少がケト生成を促進するためです。

したがって、我々の目標は、炭素数 7 のヘプタン酸の食用トリグリセリドであるトリヘプタノイン (C7) が、G1D をモデル障害として使用してケトジェニックダイエットと適合するかどうかを調査することでした。このような併用治療には 2 つの主な潜在的な制限が存在します。まず、一部のケトジェニックダイエットには中鎖脂肪酸のオクタン酸とデカン酸を生成する中鎖トリグリセリドが含まれており、どちらも C7 代謝と競合する可能性があります 14。第二に、ヘプタン酸代謝によりアセチル補酵素 A が生成されるため、C7 は肝臓の新糖生成を刺激する可能性があり、これによりインスリン放出を介してケトーシスが減少する可能性があります 15。ヘプタン酸に起因する新糖生成は、G1D マウスにヘプタン酸を注入した後に観察されています 16。ただし、ヒトおよびマウスの 13C 代謝トレーサー研究では脳中間代謝産物の標識を達成するには大量の標識基質が必要であるため、注入されたヘプタン酸の相対量は G1D 被験者に使用された C7 由来の量よりも多かった 17,18,19。 20. それにもかかわらず、新糖新生の規模と、C7摂取後の血糖増加の誘発の可能性については不確実性が残っています。オクタン酸干渉と新糖生成はどちらも数分以内に起こる急速なイベントです 14,16。これにより、互換性の研究期間が決まりました。

我々は、C7 を最大耐用量 21 で使用しましたが、我々の知る限り、G1D ではまだ使用されていません。この用量は、以前に使用されていたものよりもかなり高い9,22。この用量の増加は、将来の研究で潜在的な利益を最大化するだけでなく、ケトジェニックダイエットによる代謝障害を誘発しやすくするためにも重要です。したがって、最終的な目的は、将来の併用研究または比較研究を可能にすることであった。なぜなら、G1D患者の3分の1にとって、ケトジェニックダイエットは不十分であり、したがって部分的にC7に置き換えられる可能性があるからである。逆に、C7 単独療法では一部の患者では不十分であることが判明し、ケトジェニックダイエットを追加すると効果が得られる可能性もあります 13。

注目すべきは、これは母集団や分析尺度の分布研究ではないということです。これらの側面に対処するには、別のアプローチと、比較的頻度の低い疾患では利用できないサンプルサイズが必要になるからです。むしろ、目的は、考えられる 3 つの適合性シナリオのうちのどれがより可能性が高いかを確認することでした: (a) C7 とケトジェニックダイエットの間に干渉がないこと、他の生物または研究で報告されている生化学的競合も個々の代謝変動も完全な適合性を妨げません。 b) 生化学的干渉による一般的または絶対的な不適合。被験者のばらつきが存在する場合でも、言及された潜在的に禁止的な生化学的相互作用を克服するには些細なまたは不十分であることが判明する、または (c) 被験者の個人差による一部の被験者のみの適合性。または両方の種類の要因。 c の意味するところは、互換性は個別の現象であるため、今後の研究や治療ではこの重要な変動要因を説明する必要があるということです。これが私たちが見つけたものです。

私たちは、1983年に改訂された1975年のヘルシンキ宣言の基準に従い、ClinicalTrials.gov識別子NCT03301532、初回登録2017年4月10日でテキサス大学サウスウェスタン医療センターから治験審査委員会の承認を得ました。包含基準と除外基準を表 1 に示します。書面によるインフォームドコンセントは、18 歳以上の参加者 1 名から得ました。書面によるインフォームドコンセントは、すべての被験者または法的に権限を与えられた代表者から得ました。 10歳から17歳までの認知能力のある子供たちの同意も文書化されています。

このアプローチには、この研究とは独立して医学的に処方された登録前にケトジェニックダイエットを受けている個人の最大耐容用量（1日の総カロリーの45％21）で、ケトジェニックダイエットの脂肪の一部をC7（重量比）で置き換えることが含まれていました。登録前の脂肪とタンパク質および炭水化物の比率を維持するために、C7 の追加と同等の食事性脂肪の差し引きを計算しました。ケトジェニックダイエットを摂取している患者は高脂肪耐性があり、45％をはるかに超えるカロリー（多くの場合90％も）を脂肪から摂取しているため、C7への代替は段階的ではなく即時であり、C7代替は完全に耐えられると予想されていました。トリグリセリド摂取による胃腸不耐症を最小限に抑えるために、ケトジェニックダイエットの中鎖トリグリセリド摂取部分は、トリヘプタノイン摂取の24時間前に他の食用脂肪に置き換えました。

適合性は生化学、臨床、脳波などの観点から定義できるため、適合性のいくつかの尺度が評価されました。さらに、他の可能なタイプの互換性分析を可能にするために、データが完全に提供または利用可能になります。まず、C7 代謝が互換性の基礎となる重要な要素としてケトーシスを妨げる可能性があるという考慮事項を利用しました。したがって、適合性の主な基準として血中ベータヒドロキシ酪酸レベルを使用しました。第二に、G1D 患者は発作を示し、それがケトジェニック食の使用動機となることが多いため、ケトジェニック食と C7 が適合する場合に期待される結果は、C7 後の臨床発作に変化が見られないことでした。注目すべきことに、G1D 発作は数日間続く EEG 記録では正確に定量化できません 10。ほとんどの G1D 発作は欠神型であり、欠神発作の頻度は日によって変化することが多く、患者が気づかない可能性があるため 10、その頻度と重症度は 2 つの相補的な方法で推定されました。引用された電気的臨床的解離のため、これら 2 つの方法は必ずしも同じ結果をもたらすとは期待されていませんでした。最初の方法では、各被験者に同じ常習的な世話人を採用し、研究時間を各被験者の隣で過ごし、発作を本質的に変化がない、わずかに変化した（頻度または持続時間の変化が 30% 未満）、または大幅に変化した（変化が 30% を超えた）と評価しました。）試験の少なくとも2日前から試験の終了までを含む間隔全体。 2 番目の方法に関しては、最初の方法が電位発作と相関しない可能性があるため 10、脳波 (EEG) 異常活動の増加の欠如に基づいて適合性も評価しました。これは、臨床てんかん専門医（すなわち、自動化されていない）が、研究された10人の被験者について、48時間の記録における徐波、スパイク波、多棘波またはスパイク波を含む、治療前の脳波で指摘されたすべての臨床的に重要な異常を比較することによって達成された。長時間の脳波記録における検査と再検査の約 30% のばらつきを示す以前の G1D データに基づき、一日の時間帯の変化と食事時間 10 を考慮すると、治療後の頻度の 30% を超える変化が連続 2 時間間隔で測定され、比較されました一日の同じ時間帯は重要であると考えられました。

すべての被験者の疾患の特徴には、疾患集団を代表する知的障害、てんかん、運動失調、または一時的な運動障害のさまざまな組み合わせが含まれていました12。 G1D 診断は、Glut1 をコードする Slc2a1 遺伝子の DNA 配列分析、または標準的な臨床遺伝診断基準 23 を利用して遺伝子が位置する第 1 染色体の適切な領域の完全性を介して確認されました。参照 Slc2a1 転写物は NM_006516.2 でした。登録は、適格な対象者からの連絡順に従って行われました。対象となる接触者は登録目標をはるかに上回っており、少数の母集団のサンプリングに伴う潜在的なバイアスが軽減されました。地理的位置 (米国または海外) や病気の重症度は考慮されていませんでした。一部の被験者は、UT サウスウェスタン医療センターの希少脳障害プログラムから採用されました。その中には英語とスペイン語を話す人も含まれていました。抗てんかん薬を含む薬剤は、研究の90日前または研究中に変更することは許可されませんでした。被験者の年齢、Slc2a1 G1D 原因変異、およびケトジェニックダイエット比率を表 2 に示します。前述したように 24、エクソン 4 変異が優勢でした。

食品グレードのトリヘプタノイン (Stepan Lipid Nutrition) を 1 日 4 回 (約 6 時間ごと)、1 日間摂取しました。対象となる生化学的プロセスの速さを考慮すると、この時間は不適合性が発現するのに十分であると考えられました 14,16。 C7 の投与量は、1 日の総カロリー摂取量の 45% と決定されました 21。この用量は、ケト生成脂肪の置換に使用されました (重量比)。他の食品からのケト生成のインスリン媒介抑制を最小限に抑えるために 14、各 C7 用量は食事の 45 ～ 60 分前に摂取されました。 C7 は、必要に応じて、無脂肪、無糖のヨーグルト、プリン、または同等の低カロリー食品と混合されました。

図 1 に検討手順を示します。各被験者は医療記録から身体検査のレビューを受け、発作頻度を含む治療前歴を提供し、神経学的検査を含む身体検査を毎日受けました。被験者は、C7 の投与とモニタリングのため、てんかんモニタリングユニットに 48 時間入院しました。連続脳波は、C7 摂取の 12 時間前と摂取期間中、さらに最後の投与後 18 時間、合計約 48 時間記録されました。録音には国際的な 10-20 システムが使用され、てんかん専門医によってレビューおよび分析されました。被験者は、C7サプリメントの摂取を開始する前に栄養評価も受けました。副作用は、ハーグ副作用スケール 25 および VA 毒性スケール 26 を使用して評価されました。

勉強の手順。 BHB ベータ-ヒドロキシ酪酸、Glu グルコース。

分析検査室の評価は、C7 を開始する前日である 1 日目に取得および検討されました。これには、包括的な代謝パネル（グルコース、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、CO2、アニオンギャップ、カルシウム、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））が含まれます。、総ビリルビン）、脂質パネル、乳酸塩、全血球計算、およびベータヒドロキシ酪酸。その後、血漿グルコースとベータヒドロキシ酪酸を、2 日目と 3 日目の最初の C7 投与から約 2 時間後と、2 日目の最後の C7 投与から 10 分後に 2 回測定しました。入院は 3 日目に終了しました。全血球計算、包括的な代謝パネル、乳酸塩、およびβ-ヒドロキシ酪酸塩の検査結果は4日目に再び得られた。また、対象者は5日目に臨床症状について調査され、30日目には電話で調査された。C5ケトンであるβ-ヒドロキシペンタン酸塩およびβ-ケトペンタン酸塩の追加の測定は5日目に行われた。前述のように、ベースライン時、および最初の C7 投与から約 2 時間後、および 2 日目の最後の C7 投与から 10 分後の被験者 (参加者 6、7、8、9 および 10)。

β-ヒドロキシ酪酸レベルの変化の観点からC7ケトジェニックダイエットの適合性を判断する1つの方法は、前提条件として、C7とは独立したβ-ヒドロキシ酪酸レベルの変動の推定に依存します。臨床実践では、ケトジェニックダイエットを受けている人は、食事療法の適応に関係なく、血中ケトン体レベルの大きな変動を示す可能性があることが示されています28。同じことがG1D個人にも当てはまる可能性があります（C7で治療されていないG1D被験者n = 122人におけるJMP観察）。これは、C7 に関係のない正常な変動の原因を導入することにより、C7 適合性研究対象者におけるケトン血症に対する C7 の影響の評価に影響を与える可能性があります。例えば、てんかんの治療を受けた患者では、血中ベータヒドロキシ酪酸濃度の 44%29 および 46%30 (標準偏差を個々の被験者の連続測定の平均で割った値として定義) という高い変動または変動係数が観察されています。ケトジェニックダイエットで。

したがって、G1D についてはこれまでに報告されたデータがなかったため、希少脳障害プログラムの 2 番目の被験者グループを使用して、ケトジェニックダイエットを摂取する G1D 被験者の血中ベータヒドロキシ酪酸レベルの変動を推定しました。したがって、遡及的カルテレビューについて、治験審査委員会の承認がUTサウスウェスタン医療センターから得られた。この 2 番目のグループの変動は、C7 消費がない状態で測定されたため、G1D 被験者の最初のグループにおける C7 適合性の推定の基準または参照範囲として使用されました。この目的を達成するために、我々は、2013 年 5 月から 2022 年 11 月までの間、希少脳障害プログラムで研究された、最初のグループとは無関係であるが、同様の年齢層で構成される 20 人の G1D 患者の血中ベータヒドロキシ酪酸レベルの変動を分析しました。合計 224 件の血中ベータヒドロキシ酪酸値。個人あたり 6 ～ 28 回の測定値があり、このグループ全体の個人の最小および最大測定期間は 1 か月と 4 年です。可能な限り十分なばらつきを許容するために、C7適合性についてここで研究した被験者と同じ比率範囲でケトジェニックダイエットを摂取した被験者を含めましたが、特定の個人の治療期間中のこの範囲内の比率の変化は考慮しませんでした。彼女の一連の測定値、測定が行われた時刻や測定間の時間、食事に起因する臨床的治療効果の程度についても考慮されません。このアプローチは、標準的な臨床実践で一般的に観察される変動と一致する、血中β-ヒドロキシ酪酸レベル変動の広範で非実験的に管理された測定値を提供することを目的としており、これにより、C7以降に観察された変動をケトジェニックダイエットとの不適合に誤って帰する可能性を最小限に抑えることができます。潜在的に正常な変動ではなく。この変動はすべての場合において、互換性調査の期間よりも大幅に長い期間にわたって測定されたため、この変動を、調査中に予想される最大の正常な（つまり、C7 に無関係な）変動として使用するのが適切であると考えました。互換性の研究。

C7 前後のベータヒドロキシ酪酸レベルの比較における C7 に関係のないばらつきの原因をさらに減らすために、C7 治療前のケトーシスのレベルが 2 mM 未満であった場合に C7 治療を受けた個体から得られた値の分析も分離しました。 C7 後のこれらの値の変動は、C7 治療を受けていない個人における上記の平均パーセント変動から推定されるより大きな変動によって影が薄くなります。私たちの被験者および他の研究で得られた値に基づくこのレベルの詳細な正当化については、以下で説明します。

将来の研究では、ケトジェニックダイエットの比率、血中ケトン体測定の時間と回数、またはその他の要因に応じて、G1D被験者の正常なケトーシスの変動の程度が異なることが判明する可能性があり、適合性の他の数値推定も可能であるため、個々の値をすべて提供します。私たちの研究から得られたものは、そのような将来の分析方法を可能にするものです。

遺伝的にG1Dと確認された10人の個人が、C7ケトジェニックダイエット適合性を研究するために登録された(表2)。前述したように、Slc2a1 エクソン 4 変異は一般的でした 24。登録時の年齢の中央値は10歳でした。 10人の被験者のうち6人が女性でした。ほとんどの被験者は自分を白人 (9 人) と非ヒスパニック系 (9 人) であると認識し、1 人の被験者はヒスパニック系白人であると認識し、もう 1 人はアジア人であると認識しました。募集された参加者全員が研究を完了しました。

ケトジェニックダイエットを受けている20人のC7未治療G1D被験者における平均β-ヒドロキシ酪酸レベルは、3.34±1.86mM（平均値および標準偏差）であった。 C7 治療を受けていないこれらの被験者では、血中ベータヒドロキシ酪酸レベルの変動は約 50% であり、ケトジェニックダイエットを受けている非 G1D 被験者の報告と一致しています 29,30。この値はまた、C7 で治療される 10 名の被験者において、治療前の血中 β-ヒドロキシ酪酸レベルが 2 mM 未満であることは、予想されるより大きな C7 に関連しない変動と比較して変化の信頼できる評価を可能にするには低すぎる可能性があると考えられることを暗示しました。この被験者のサブセットは、追加の細分化分析に値しました。血中β-ヒドロキシ酪酸レベルが 2 mM を超えると、ケトン症の一般的な臨床指標である重篤なケトン尿症にも関連します 29。

標準的なてんかん監視ユニットによる常時およびオフラインビデオによる監視に加えて、10 人の対象者全員が主介護者によって夜間も含めてほぼ継続的に観察されました。保護者は、その後のEEG分析のために明らかな発作を記録するよう求められました。以前に確立されたように、被験者または世話人は一般に、電子写真発作のかなりの部分に気づきませんでした10。研究中に観察可能な発作の有意な増加を示した被験者はいなかった。 2人の被験者は観察可能な発作の完全な停止を示し、1人はC7を受けている間に発作頻度の75%の減少を示した。これら 3 人の被験者では、C7 の中止により発作が再発し、そのうち 2 人の被験者の脳波検査でも証明されました。

10 名のうち、48 時間の連続ビデオ EEG は 3 名が正常で、7 名が異常でした。参考として、各被験者の以前の EEG 所見も含めて、これらの結果を表 3 に示します。前述したように、EEG は 10 人の被験者中 7 人で変化せず、1 人で改善、2 人で悪化しましたが、それは C7 の中止後にのみでした。

すべての被験者をグループとして考慮すると、C7 の約 15 時間前の平均空腹時血糖は 81.2 ± 13.6 mg/dl (平均および標準偏差) でした。この値は、C7 の最初の用量の摂取後 30 ～ 60 分 (79.6 ± 7.3、t 検定、p > 0.05) やその後の測定でも有意な変化はありませんでした (表 4)。

図 2 と表 5 は、ケトジェニックダイエットへの C7 の添加がβ-ヒドロキシ酪酸に及ぼす影響を示しています。影響が存在する場合、生化学的原理から予想されるように 15 、その影響は急速であり、3 日目の最初のベータ-ヒドロキシ酪酸レベルの測定によって完全に識別できました。G1D の治療に関して特定のケトーシスの最小レベルは定義されていませんが、2 人の被験者は、 (1および9)は、他の被験者と比較してC7以前のレベルの低下を示しました。これらのデータ、特に C7 を 4 回投与した後のベータ-ヒドロキシ酪酸レベルに基づいて、被験者 3、4、7、および 10 の適合性を推定し、被験者 2、5、6、および 8 では適合性が低いかまったくないことを推定しました (図 2)。。 1日目のβ-ヒドロキシ酪酸レベルが2 mM未満であった2人の被験者（1と9）には、統計的に識別可能なパターンはありませんでした。また、これらのレベルと被験者の臨床症状および得られた治療効果の程度との間に明らかな相関関係もありませんでした。入学前にケトジェニックダイエットを行っています。

C7摂取前、摂取中、摂取後のベータヒドロキシ酪酸レベルは独立しています。左のパネル: 非 C7: C7 を受けておらず、この研究で治療も受けていない 20 人の G1D 個体からの 224 のベータ-ヒドロキシ酪酸レベルの変化率。 C7 適合性: C7 との適合性を示すベータ-ヒドロキシ酪酸値を示した G1D 個体の変化。 C7 非適合性: ケトジェニックダイエットが C7 と非適合性であると推定された G1D 個体の変化。非Ｃ７処置被験者のサンプル間の変化の変動は、Ｃ７がケトジェニックダイエットと適合していたＣ７を受けたＧ１Ｄ患者の変動と有意な差異はなかった。多重比較のためのダネット補正を伴うウェルチの分散分析 (不等分散の場合)。 *p < 0.05 および **p < 0.01。ブラウン・フォーサイス検定でも同様の有意差が示されました。右パネル: 2 つの治療法が適合する (紫色の丸) または適合しない (黒丸) 場合の被験者の、一日の時間の経過に伴うベータ-ヒドロキシ酪酸レベルの変化。この観点からの適合性は、C7 後の 3 日目までの β-ヒドロキシ酪酸レベルの変化が、C7 前のレベルと比較して 50% 未満であると定義されました。

全体として、β-ヒドロキシ酪酸値は、4 日目の C7 後の最終測定では、絶食状態の 3.82 ± 1.96 mM から 2.67 ± 1.61 mM に変化しました。10 名中 9 名が、C7 の初回投与後にβ-ヒドロキシ酪酸値の低下を示し、全員がその後の 48 時間 (3 日目と 4 日目) にわたって、β-ヒドロキシ酪酸はすべての被験者で増加しましたが、どの被験者も C7 前の初期値には達しませんでした。 1 人の被験者 (番号 2) は、β-ヒドロキシ酪酸レベルが低いことに起因する安全性を考慮して、4 回目の C7 投与を受けませんでした。

要約すると、ケトジェニック状態の低下に反応する尺度として利用されたケトーシス（血中ベータヒドロキシ酪酸レベルとして定義される）、臨床発作、血糖、およびEEGが、C7を補給した4人の個人の適合性基準によって許容できる程度に変化することがわかりました。

重篤なまたは予期しない有害事象はありませんでした。 7 人が軽度の消化器系不快感を経験しましたが、介入なしで解消されました。 C7ケトジェニックダイエットに適合する被験者と非適合被験者のいずれにおいても、G1D関連症状の頻度や重症度、あるいは身体検査に差はありませんでした。 1人の被験者は、一度嘔吐した後、オンダンセトロンを1回投与された。この被験者はケトジェニックダイエットを開始して以来、吐き気や嘔吐の必要に応じてオンダンセトロンを散発的に使用していた。

1 人の被験者は C7 投与後に大幅に改善しました (数年ぶりに発作が止まりました)。そのうちの 2 人は、C7 中止後 3 日目に発作の悪化を示しました (表 3、被験者 4 および 6)。被験者 4 は、最後の C7 投与から 11 時間後に、β-ヒドロキシ酪酸レベル 2.2 mM に関連して、電気臨床的悪化 (多棘徐波放電として現れる発作間欠発作の頻度の増加、ならびに電気臨床的欠神発作の頻度の増加) を示しました。 C7以前のレベル3.2mMから)。被験者 6 はまた、最後の C7 投与から約 11 時間後に電気臨床症状の悪化を示し、発作間欠発作 (多棘徐波放電) の頻度が増加し、β-ヒドロキシ酪酸レベル 0.9 mM に関連して電気臨床性ミオクロニー欠神発作の頻度も増加しました。 (プレ C7 レベル 3.3 mM)。

5 日目と 30 日目には、すべての明らかな臨床的変化が治療前の状態に戻りました。

C5 ケト生成は個人によって異なります 21。 C5 ケトーシスの程度がケトジェニックダイエットとの適合性に影響を与えるかどうかを調査するために、C7 投与に関連して数人の被験者を連続的に研究しました。図３は、Ｃ７投与の関数として、選択された対象におけるβ−ヒドロキシペンタン酸およびβ−ケトペンタン酸のＣ５ケトーシスを示す。これらの値は、以前の測定値 27 および最大耐用量での決定値 21 と一致していました。これらの値と以前のβ-ヒドロキシ酪酸レベルとの間に相関関係はなく、また、これらの値とケトジェニックダイエットとの適合性の間に相関関係はありませんでした。

C7投与前後の選択対象におけるC5ケトン血症。左のパネル: C7 投与時間に対するベータ-ヒドロキシペンタン酸の値 (4 回投与、2 日目に投与)。右パネル: ペンタン酸ベータ-ケトの値。

トリヘプタノインは、以前、グルコーストランスポーター 1 欠損症 (G1D) を持つ個人の通常の食事に対するトリグリセリド栄養補助食品として、より低用量で使用されていました9。目標は、グルコース非依存性または相補的な方法で、枯渇した脳炭素 31 を補充することでした。この介入の生化学的根拠は、多重項 13C 核磁気共鳴 (NMR) 分光法 32、ガスクロマトグラフィー質量分析 (GC-MS) および液体クロマトグラフィー質量分析 (LC-MS) による注入された物質の代謝の研究によって実証されました [5,最も一般的なヒト疾患表現型に忠実な G1D マウスモデルにおける 6,7-13C3]ヘプタン酸塩 16。この代謝基質は主に肝臓で代謝され、血液 [3,4,5-13C3] C5 ケトンを生成します 27。この研究により、新糖生成を介してヘプタン酸由来の血漿グルコースが濃縮され、脳内のアセチル補酵素 A およびグルタミン濃度が増加することが明らかになりました。グルタミン酸、グルタミン、および GABA の特定の炭素における 13C 標識の出現は、フラックス感受性のグリアにおけるヘプタン酸およびまたは誘導体 C5 ケトンの代謝と一致していました 16、17、18、33。したがって、ヘプタン酸の炭素 1 ～ 4 の β 酸化により、2 分子のアセチル補酵素 A と、5 ～ 7 炭素に由来するプロピオニル補酵素 A 1 分子が生成されます。後者は、プロピオニル補酵素 A カルボキシラーゼを介して TCA 回路に入ることができます。

しかし、規則的な食事を維持したこれらの研究は、いくつかの潜在的な制限のため、ケトジェニックダイエットを受けている個人に直接適用することはできませんでした。まず、刺激された血中ケトン体レベルは通常、人によって異なります28。第二に、トリヘプタノインを摂取すると、その 2 つの誘導体 C5 ケトン体の濃度は個人間で変動する可能性があり 34、特定の個人では相関関係が見られません 21。第三に、血中 C5 ケトン濃度は脳内の生物学的効果に必ずしも比例しないため、トリヘプタノインとケトジェニックダイエットの適合性の指標として単独で使用することはできません。これは、脳を含む 3-オキソ酸-コエンザイム A トランスフェラーゼが豊富ないくつかの組織による C5 ケトンの熱心な取り込みによるものです 35、36、37。このため、有効性は血中濃度だけでなく脳への取り込み親和性にも依存します。さらに、マウスで指摘されているように、脳内にはヘプタン酸またはその副産物に由来する代謝効果がいくつか考えられます 16。これは、C5 ケトン、ヘプタン酸そのもの、および新糖生成によるグルコースの脳燃料の可能性によるものであり、関連する代謝の一部の大きさについての不確実性を考慮すると、これらすべてを共注入標識またはその他の複雑な研究なしに機械的に分離することは困難です。反応33．

これらの考慮事項は、いくつかの観点から互換性について人間が直接調査したことを正当化します。以前、通常の食事を摂り、絶食状態で研究した14人のG1D被験者9は、この研究で使用したものよりも少ないC7用量の投与後30〜60分で有意な変化がなかった平均血糖値を示しました。ベータヒドロキシ酪酸レベルも、C7 後の状態と比べて絶食状態では変化しませんでした。これは、この用量の減少による有意な新糖生成に反対するものであったが、ケトーシスの自然レベルは推論するにはあまりにも控えめすぎた。最大許容 C7 用量 21 で得られた現在のデータは、この研究の期間内にケトジェニックダイエットと同時に摂取した場合、C7 代謝が血糖値に目立った干渉を及ぼさないことを裏付けています。

初期β-ヒドロキシ酪酸レベルが2 mMを超えた被験者8名中50%または4名は、C7後にケトーシスの有意な減少を示した。これにより、C7 はこれらの被験者のケトジェニックダイエットと適合しないと判断できました。 β-ヒドロキシ酪酸レベルの回復は、最初の C7 投与から約 30 時間後に始まりました。ただし、C7 の添加に起因する他の要因がベータ-ヒドロキシ酪酸レベルの低下を補う可能性があるため、ケトンレベルはトリヘプタノインの追加耐性を推定するための最も価値のある尺度ではない可能性があります。

対象家族のうち4人は、C7後の症状の改善に全体的な満足を表明した。それらのすべてにおいて、C7 はケトジェニックダイエットと適合すると考えられました。発作の停止以外に、これらの症状は思考の促進、表現力豊かなコミュニケーション、四肢の調整に関与しているため、正確な定量化が困難でした。しかし、私たちの研究ではこれらの側面は評価されていません。 1 人 (被験者 6) は、血糖上昇とベータヒドロキシ酪酸レベルの低下に関連して C7 添加後に発作が停止し、C7 中止後に発作が再発しました。この個人は、新糖新生による血糖のわずかな増加から恩恵を受けた可能性が高く、G1D10 における適度な血糖上昇の治療的価値を例示している可能性があります。これは不適合の場合ではなく、治療上の代替の例と考えられるかもしれません。他の 2 人は、C7 の摂取後に脳波異常の 75% の減少 (被験者 3) または停止 (被験者 4) を経験しました。これは、C7 の追加がほぼ即座にケトジェニックダイエットの治療効果を増強する可能性があることを示唆しており、したがってさらなる調査が必要です。

この研究は、2 つの状況においてトリヘプタノインの研究を拡大することを正当化します。第一に、忍容性を促進するだけでなく 39、40、41、42 だけでなく、多くの病状で欠乏している生合成要求やアナプレロシスを満たすためにも、一般的に使用されているケトジェニックダイエット 38 の代替品またはサプリメントが必要です 43、44。第二に、G1D は、脳の成長が正味の炭素沈着、つまり同化作用とアナプレロシスに依存する脳のグルコースとタンパク質の代謝の強力な刺激と並行して成長する幼児期に最も症状が現れます 45。このことは、炭素供与体が豊富な食事の重要性を強調していますが、ケトジェニックダイエットはこの点で制限されています。全エクソーム DNA シークエンシング、包括的なゲノムハイブリダイゼーション、サンガー遺伝子パネル 23 などの比較的公平なツールによって、ケトジェニックダイエットのテストが不十分なまま 46 であり、脳の急速な成長期におけるアナプレロシスの可能性が乏しい幼児の G1D がますます明らかになってきています 47。

我々は、C7 とケトジェニックダイエットの間の長期的な適合性については研究しませんでしたが、これは適応やその他の十分に理解されていないプロセスによって影響を受ける可能性があります。これらの仮説的なメカニズムは、既知の関連する生化学プロセスの比較的短い時間スケール (数分から数時間) とは対照的です 14,16。したがって、調査にはより短い期間が選択されました。第二に、私たちの基準とは異なる基準に基づいて互換性を定義することが可能です。たとえば、臨床的変化のみ、より長期間の脳波記録、または生化学的効果と臨床的効果の重み付けされた組み合わせなどの代替形式のデータ分析です。最後に、C7 およびケトン体の投与経路や投与形態によって、異なる代謝プロセスが存在します 14。したがって、これらの他の条件下では互換性が異なる場合があります。

すべてのデータは責任著者から公開されています。

トリヘプタノイン

Glut1欠損症

グルコーストランスポータータンパク質タイプ 1

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リファレンスをダウンロードする

ご参加いただきましたG1D個人とそのご家族に感謝いたします。私たちは、生物学的メカニズムについての議論と臨床調査上のアドバイスをいただいた故チャールズ R. ロー博士に感謝します。個人の採用に関して支援をしていただいた Glut1 Deficiency Foundation に感謝いたします。博士たちにも感謝します。この研究のデータ安全性監視委員会の委員を務めていただいたアダム・ハートマン氏（NIH）、マーク・C・パターソン氏、ガブリエル・ローネン氏、サルバトーレ・ディマウロ氏、エリック・H・コゾフ氏、ロバート・ラパポート氏（Glut1欠乏症財団）。食品グレードのトリヘプタノインの贈り物をくださった Stepan Lipid Nutrition の Jim Butterwick に感謝します。

Glut1 Deficiency Foundation (JMP へ)、NIH は NS094257、NS102588 および NS077015 (JMP へ) および Alicia Koplowitz Foundation (IM への短期滞在助成金) を助成しています。

次の著者も同様に貢献しました: Adrian Avila、Ignatius Malaga、Deepa Sirsi。

希少脳障害プログラム、テキサス大学サウスウェスタン医療センター、5323 Harry Hines Blvd.、郵便番号 8813、ダラス、テキサス州、75390、米国

エイドリアン・アヴィラ、イグナティウス・マラガ、シャロン・プリモー、ガウリ・A・カソーテ、ヴィクラム・ジャカムセッティ、フアン・M・パスクアル

テキサス大学サウスウェスタン医療センター神経内科、ダラス、テキサス州、75390、米国

エイドリアン・アビラ、イグナシオ・マラガ、ディーパ・シルシ、サイマ・カヤニ、シャロン・プリモー、ガウリ・A・カトート、ヴィクラム・ジャカムセッティ、フアン・M・パスクアル

テキサス大学サウスウェスタン医療センター小児科、ダラス、テキサス州、75390、米国

ディーパ・シルシ、サイマ・カヤニ、ジョン・M・イースター

テキサス工科大学健康科学センター、実験治療センター、薬局実践および臨床薬理学部門、ダラス、テキサス州、75235、米国

ラジャ・レディ・カレム & ウィリアム・C・パットナム

テキサス工科大学健康科学センター薬科学部、ダラス、テキサス州、75235、米国

ウィリアム・C・パットナム

テキサス大学サウスウェスタン医療センター病理学部、ダラス、テキサス州、75390、米国

ジェイソン・Y・パーク

アルバート・アインシュタイン医科大学、神経科および小児科、ブロンクス、ニューヨーク州、10467、米国

Shlomo Shinnar

テキサス大学サウスウェスタン医療センター生理学部門、ダラス、テキサス州、75390、米国

フアン・M・パスクアル

ユージン・マクダーモット人間成長開発センター/人類遺伝学センター、テキサス大学サウスウェスタン医療センター、ダラス、テキサス州、75390、米国

フアン・M・パスクアル

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構想と設計: JMP データの取得: JMP (入院前、入院中、入院後の参加者のスコアリング)、AA (入院前、入院中、入院後の参加者のスコアリングと手順の調整)、SP (入院前、入院中、入院後の参加者のスコアリングと手順の調整) 、DS（入院中の参加者検査）、SK（入院中の参加者検査）、RRK（分析測定）、TP（分析測定）。分析とデータ解釈: JMP (すべてのデータモダリティ)、AA (すべてのデータモダリティ)、SP (すべてのデータモダリティ)、IM (すべてのデータモダリティ)、DS (EEG 分析)、RRK (分析測定)、TP (分析測定) 、GK（統計分析とプレゼンテーション）、VJ（統計分析とプレゼンテーション）。原稿の起草: AA、IM、JMP 知的内容に関する原稿の改訂: すべての著者。資金調達：JMP 監修：JMP

フアン・M・パスクアルへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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アビラ、A.、マラガ、I.、シルシ、D. 他グルコーストランスポーター1型欠損症（G1D）におけるトリヘプタノインとケトジェニックダイエットの組み合わせ。 Sci Rep 13、8951 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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受信日: 2023 年 3 月 4 日

受理日: 2023 年 5 月 27 日

公開日: 2023 年 6 月 2 日

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