高LDLの人にはスタチン療法は保証されない

ダイアモンド・マー、デビッド・マー。 ビックマン、ベンジャミン Tb; ポール・メイソン

a南フロリダ大学心理学部（フロリダ州タンパ）

b米国ユタ州プロボのブリガムヤング大学細胞生物学および生理学学部

cConcord Orthosports、コンコード、ニューサウスウェールズ州、オーストラリア

David M. Diamond 博士、心理学部 (PCD 4118G)、4202 E.、Fowler Ave.、南フロリダ大学、タンパ、フロリダ州、米国への通信。 電話: +1 813 974 0480; ファックス: +1 813 974 4617; 電子メール: [電子メールが保護されています]

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減量および 2 型糖尿病の管理における低炭水化物食（LCD）の有効性に関する広範な文献がありますが、LCD が低炭水化物食のレベルを上昇させることによって心血管疾患（CVD）のリスクを高める可能性があるという懸念が提起されています。 -密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C)。 我々は、CVD 危険因子としての LDL-C の価値と、他の CVD 危険因子に対する LCD の影響を評価しました。 我々はまた、スタチン療法が LCD 上の高 LDL-C 患者に有益であるかどうかに関する指針を提供する調査結果を検討しました。

複数の縦断的試験により、LCD の安全性と有効性が実証されていると同時に、最も信頼できる CVD 危険因子の改善の証拠も提供されています。 最近の研究結果では、LDL-C が CVD リスクの予測にいかに効果がないことも確認されました。

広範な研究により、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症などの最も強力な CVD 危険因子を改善する LCD の有効性が実証されています。 我々の文献レビューでは、低トリグリセリド/HDL比を達成しているLDL-C上昇のあるLDL-C患者には、CVDの一次予防と二次予防の両方を目的としたスタチン療法は正当化されないことが示されている。

「...私たちが知っていると知っていることがあります。 また、既知の未知の要素があることもわかっています。 つまり、私たちは知らないことがいくつかあることを知っています。

ドナルド・ラムズフェルド

1973 年、ロバート アトキンス博士は米国上院栄養と人間のニーズに関する特別委員会で証言するよう呼び出されました [1]。 同委員会は、とりわけ、「栄養的に不健全で潜在的に危険」と考えられていた、その名を冠した高脂肪食「アトキンス食」の調査を担当していた。 呼び出された栄養専門家らは、この食事が潜在的に有害であると全員一致で証言した。 例えば、ハーバード大学栄養学部長のフレッド・ステア博士は、「飽和脂肪とコレステロールが多い傾向のある食事は、その人が心臓病になる可能性を高める傾向がある」と述べています。 (17ページ)。 アトキンス食の潜在的な危険性に関するこの見解は、同年のJAMA誌の社説で表明され、次のように述べられている。「おそらく（アトキンス食の）最大の危険は高脂血症に関連しており、そのような療法によって引き起こされる可能性がある」…アテローム性動脈硬化の促進に関与している可能性があります[2]。 50年前に表明されたアトキンス、つまり低炭水化物ダイエット（LCD）に関するこうした懸念は、全米脂質協会栄養・ライフスタイル特別委員会による最近の宣言で証明されているように、LCDの長期摂取によりリスクが増加するというものであり、今も根強く残っている。全死因死亡と心血管死亡率の統計 [3]。

LCD の安全性に関する懸念は、部分的には、LCD 上で飽和脂肪 (動物性脂肪やトロピカルオイルから) を無制限に摂取すると、血清コレステロール値が上昇し、それによって病気のリスクが高まる可能性があると仮定する、食事と心臓の仮説に基づいています。心血管疾患（CVD）の発症[4-6]。 しかし、この仮説は、その欠陥についての数十年にわたる学術的批判により、経験的な支持を受けることができませんでした[7-17、18■、19-21]。 私たちは、DuBroff と de Lorgeril [7] に同意します。食事と心臓の仮説が生き残るのは、その支持者が「反対の証拠を無視しながら、自分たちの見解を正当化する証拠を選択的に引用する」ためだけです。

食事と心臓の仮説を拡張すると、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) レベルの上昇は、いかなる状況下でも、「（アテローム性動脈硬化性心血管疾患）の発症の主な原動力として明確に認識される」という見解があります。 [22] そして、「アテローム発生における重要な開始事象は、動脈壁内に低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロール (LDL-C) が滞留することである」と述べています [23]。 LDL-C は本質的にアテローム生成性であるというこの見方は、LCD による LDL-C の増加が CVD 発症のリスクを高めるという最近の懸念の原動力となっている [24■、25–28、29■、30]。

冠状動脈イベントのリスクに関連した LCD 上の LDL-C の増加に関して、LCD、LDL-C、および CVD については既知の既知と既知の未知があると述べ、ドナルド・ラムズフェルドの引用を言い換えます。 LCD が多くの CVD 関連バイオマーカーを改善することは知られていますが、LCD 上の LDL-C の増加がアテローム生成促進性であるか、中立であるか、または有益であるかは確実にはわかっていません。 この問題に関する我々の知識不足の根拠は、LCDで高LDL-Cを発症する人々における、例えば心筋梗塞、脳卒中、冠動脈死などのハード冠動脈イベントを特徴づけた長期臨床試験が公表されていないことである。 。 したがって、過去50年間にわたり繰り返し表明されてきた懸念にもかかわらず、LDL-Cの増加がCVDの転帰に有益か有害かを問わず影響を与えるかどうかを示す決定的な研究は存在しない。

私たちは、次の戦略で LCD 上の LDL-C の問題に取り組みました。 まず、我々は、高 LDL-C は本質的にアテローム発生性であるというさまざまな心臓病団体が抱いている独断的な見解を評価しました [22、23、31]。 第二に、CVDリスクのマーカーとして、インスリン抵抗性（IR）やLDL粒子サブタイプなど、LDL-Cよりも優れた尺度に関する研究をレビューしました。 第三に、我々は、LCD が CVD と強く関連するすべてのバイオマーカーを改善することを実証する調査結果をレビューしました。 最後に、CVD の一次予防におけるスタチン療法の利点については活発な議論がある [32-34] が、二次予防試験や 2 型糖尿病患者などの高リスク集団におけるスタチン療法では、小規模な冠動脈イベントが報告されている。および死亡率の絶対リスクベネフィット[35–37,38■]。 我々は、スタチン治療のこのささやかな利益が、LDL-C の低下そのものに起因するのか、それとも他のメカニズムによるものなのかを検討してきました。 さらに重要なことは、臨床試験で報告されたスタチン治療の利点が、LDL-C が上昇している LCD 患者にも拡張できるかどうかを評価したことです。

1985 年、ブラウンとゴールドスタインは、家族性高コレステロール血症 (FH) 患者の LDL-C に関する研究でノーベル賞を受賞しました。 彼らは、この遺伝的状態には LDL の膜受容体への結合障害が関与しており、その結果血清 LDL-C レベルが劇的に上昇することを発見しました。 FH患者は早期CVDを示したため、ブラウンとゴールドスタインは「循環LDLレベルの上昇とアテローム性動脈硬化との間に因果関係がある」と宣言し[39]、それによってLDL-Cが本質的にアテローム発生性であると説明される脂質仮説の支持を提供した。 。 それ以来、LDL-C を「悪玉コレステロール」とするこの軽蔑的な見方は、米国心臓協会 [40] や欧州アテローム性動脈硬化学会などの注目を集める心臓病団体によって推進されてきました。 ASCVD'（アテローム性動脈硬化性心血管疾患）の発症における主要な原動力として認識されている[22]。

しかし、FH 集団に関する研究では、脂質仮説との矛盾を強調する広範な文献が提供されています。 たとえば、LDL-C が本質的にアテローム生成性である場合、アテローム性動脈硬化の負荷は LDL-C に曝露される時間とともに増加するはずです。 つまり、心血管系死亡率は、LDL-C への曝露時間の直接的な結果として、年齢とともに増加すると予測されます。 逆に、FH 患者の CVD 死亡率は年齢とともに低下します [41]。 FH の高齢者は、生涯にわたって高 LDL-C に曝露されているにもかかわらず、非 FH 集団と同等の CVD 死亡リスクを示します。 この発見は、LDL-C が本質的にアテローム発生性であり、LDL-C 曝露期間とともに CVD リスクが増加するという二重成分仮説と直接矛盾します [42]。 数十年にわたって高LDL-Cに曝露された高齢のFH個人は、一般集団と比較して、CVD死亡率の増加や虚血性脳卒中などの罹患率の増加がないことを実証している[43]ことは、脂質仮説を損なうものである。高LDL-Cは本質的にアテローム発生性であるということです。

脂質仮説に対するさらなる挑戦は、FH 個人の生涯全死亡率が一般集団と同等、またはそれよりも低いことです [41,44-47]。 私たちは、FH 患者の寿命について 3 つの説明を提出します。 まず、CVD により早期に死亡する FH 患者の少数のサブセットは、LDL-C レベルとは無関係に、遺伝的に凝固障害を発症しやすいようです [48■、49–51]。 一例として、Jansenら[51]は、LDL-CはCVD患者と非CVD FH患者の間で差がなかったが、プロトロンビン（凝固因子II）遺伝子の多型を持つ患者はCVDの発生率が2倍を超えたと報告した。ポリモーフィズムのないものよりも。 第二に、LDL-C は免疫系の重要な構成要素です [52-54]。 慢性的に上昇した LDL-C レベルは免疫機能の側面を強化し、それによって癌や感染症による死亡率を低下させる可能性があります [41、46、47]。 関連する研究では、LDL-C の上昇はアテローム性動脈硬化症の発症を促進する可能性がある細菌感染を防ぐ可能性があります [53、55-60]。 第三に、FHの人は、ライフスタイルの選択または好ましい遺伝的要因により、2型糖尿病の罹患率が比較的低く[61-65]、それ自体がCVDの重大な危険因子である。 これら 3 つの観察は、なぜ FH の人が高齢になっても CVD 死亡リスクの増加に直面しないこと、また、LDL-C が低い人々と比較して、LDL-C が高い一般集団の方が寿命が長い理由を説明するのに役立ちます [66] ]。

いくつかの影響力のある心臓病団体は、LDL-C が CVD の原因であるという立場をとっているにもかかわらず、LDL-C は CVD のリスクのマーカーとしては不十分であると長い間認識されてきました [67-69,70■,71]。心血管疾患および全死因死亡率として[66]。 たとえば、冠動脈内の石灰化は、LDL-C とは対照的に、CVD リスクの信頼できる尺度です。 冠動脈カルシウム（CAC）スコアは、糖尿病患者および非糖尿病患者[76-78]、さらには若年者、中年のCVDリスクを含む、致死的および非致死的な冠動脈イベントの唯一の最良の予測因子であることが証明されている[72-75]。および高齢患者[79]。 CAC スコアリングは、10 年以上にわたる長期リスク予測にも優れています [76、78、80]。 さらに、遺伝的にFHと確認された患者のうち、約半数は検出可能なCACを示さず、LDL-Cレベルが大幅に上昇していたにもかかわらず、予後は良好であった[81]。

高リスク患者における冠状動脈イベントと同様にプラーク発生に関して、LDL-C に対する CAC の優位性が最近、Mortensen らによって実証された[82■■]。 これらの研究者らは、冠状動脈イベント発生率のバイオマーカーとして、CAC レベルが LDL-C よりも優れており、LDL-C とは独立していることを確認しました。 関連する研究では、Miname et al. [81] らは、スタチン治療を受けた患者の冠動脈イベントは CAC スコアの増加と関連しており、治療中の LDL-C とは無関係であると報告しました。 さらに、これらの研究者らは、CAC スコアの上昇勾配が空腹時血糖の増加と関連しており、治療中の LDL-C 値と関連しないことを発見しました。

CAC スコアの値の代表的な例の 1 つとして、Sandesara ら[83■■] は、LDL-C が非常に高い (>190 mg/dl) 人の 3 分の 1 以上が CAC スコアがゼロであると報告しました。 したがって、これらの個人は将来の冠動脈イベントのリスクが非常に低いため、ゼロ CAC スコアは LDL-C よりも予測の有用性が高くなります。 これらの発見と関連研究は Bittencourt et al.[84■■] によって議論され、「非常に高い LDL-C (>190 mg/dl) を持つ個人の治療は、臨床リスクに関係なく…適切ではない可能性がある」と結論付けています。最も賢明なアプローチ…」。 これらの研究者らはさらに、「LDL-Cが非常に高い人のCACスコアが低いこと、したがってCVDリスクが低いことは、アテローム性動脈硬化プロセスについての理解の少なくとも一部に疑問を抱かせるはずである」と指摘した。

CAC スコアリングに加えて、血清学的マーカーは、CVD リスクの評価において LDL-C レベルよりも明らかな優位性を示しています。 たとえば、Yu et al.[85] は、インスリン抵抗性表現型のマーカー、特に空腹時血漿グルコース、ヘモグロビンA1c、およびトリグリセリド（TG）の上昇がすべて、冠状動脈狭窄の重症度と正の相関があることを報告しました。 対照的に、LDL-C レベルは冠状動脈狭窄との相関を示さなかった。 別の例では、A、B、または AB 血液型 (凝固の増加と関連している [86]) を持つ FH の人は、O 型の人に比べて CVD のリスクが 2 倍増加しています [87]。

心血管の危険因子としての LDL-C に関する議論で見落とされがちなのが、異なる LDL 粒子の不均一性です。 つまり、従来の脂質パネルで報告される「総 LDL-C」は、異なる低密度リポタンパク質粒子の不均一な集団の合計を表します [71]。 LDL 粒子の独特な集団の 1 つは、リポタンパク質 (a) (Lp(a)) として知られています。 Lp(a) は、アポリポタンパク質 (a) 分子が LDL 粒子の ApoB100 部分に共有結合している修飾 LDL 粒子です。 Lp(a) と CVD の関連性は、その炎症促進効果によって引き起こされる可能性がある [88]。 脂質過酸化は Lp(a) と共局在し、内皮機能不全、脂質沈着、炎症、動脈石灰化を促進することにより CVD の発症に寄与します [89]。 この研究は、血漿中 Lp(a) 濃度の上昇が、FH および非 FH 個体における CVD 発症の独立した危険因子であるという見解を強力に裏付けています [90-94]。 Willeit et al.[95■■]が最近、総 LDL-C 測定値の Lp(a) 成分を補正することで CVD 危険因子としての孤立型 LDL-C が排除されたと報告したことは注目に値します。 Lp(a) サブフラクションを考慮したこの LDL-C の洗練された評価は、LDL-C が CVD リスクのマーカーとして不十分である理由の機構的根拠を提供します。

要約すると、本質的にアテローム生成性である「悪玉コレステロール」としての LDL-C の軽蔑的な見方は、文献のバランスの取れたレビューによって裏付けられていません。 臨床文献を評価した多くの研究者は、脂質仮説が今日も存続しているのはその支持者の偏見のせいにすぎないと結論付けています[49,67,68,96,97]。 この感情の特徴は、「LDL がアテローム性動脈硬化を引き起こすという仮説を偽る証拠はほとんど無視されている」という意見 [98] と、「LDL コレステロールのリスクは誇張されている - 血漿低下の優位性が数十年にわたって強調されてきた」という 3 人の心臓専門医の見解である。あたかもこれ自体が目的であるかのように、コレステロールは誤った方向に導かれています。」 [21]。 最後に、治療薬開発における LDL-C 減少重視の悪影響も認識されており、DuBroff [96] は「心血管疾患予防に対する LDL-C 中心のアプローチが他の病態生理学的メカニズムの研究から気をそらしている可能性がある」と結論付けています。そして治療法。

LDL-C 以外のバイオマーカーが CVD リスクのより信頼性の高い評価を提供することを実証する広範な文献があります。 さらに、これらのバイオマーカーのメカニズムは明確に説明されており、生物学的な妥当性が与えられています。 これらの他の危険因子の中で、高インスリン血症と高血糖に関連する IR がおそらく最も重要です。 30年以上前、ジェラルド・リーブンは、生理学的に「IRを代償しようとする試みは、高血圧と冠状動脈疾患の両方の発症に重要な役割を果たす一連の現象を引き起こす」と述べ、IRに関する研究を要約した。インスリン刺激によるグルコース取り込みの変動は、個人が早期のアテローム性動脈硬化性血管疾患を発症する可能性を大幅に決定します。」[99]。 クラフト氏[100]は、糖尿病であることが知られていないCVD患者は「単に診断されていないだけ」であるという確信を示し、CVDの中核メカニズムに対する彼の洞察を明らかにした。 最新の研究では、IR が CVD の病態生理学に対する主要な因果的影響であるという説得力のある証拠により、IR が CVD の強力かつ独立した予測因子であることが確認されています [101-105]。 これは、2型糖尿病の発症におけるIRの因果的役割によって少なからず推進されており、それ自体がCVDの最大のリスクである[106]。

IR がアテローム性動脈硬化症の発症に寄与するメカニズムは無数にあります。 CVD の十分に確立された独立した危険因子である IR 関連の対策には、高血圧 [107]、高血糖に続発する糖衣破壊 [108]、血栓形成促進症 [109]、進行性糖化最終産物に関連する内皮機能不全 [110]、および一酸化窒素合成障害 [111] が含まれる。 ]。 これらの IR 関連メカニズムは、血管の構造と機能に対する悪影響に寄与します [102、103、112]。

複数の異なるメカニズムを通じて、IR はネフロン内のナトリウム保持チャネルの刺激 [115] や交感神経系の活性化 [116-118] など、高血圧の主な原因となることがよくあります [113,114]。 IRで同時に発生する慢性高インスリン血症は、エピネフリンの慢性的な上昇を促進し、心拍出量の増加や全身血管収縮[119,120]、血小板凝集の促進などの心血管活性化を引き起こします[121]。

IR 関連の高インスリン血症は、血管内のマクロファージ脂質の増加を通じて CVD リスクとも関連しています。 マクロファージは脂質を蓄積すると「泡沫細胞」になります。 泡沫細胞はアテローム性動脈硬化性プラークの主要な特徴であり、プラーク自体の大部分を構成するだけでなく、炎症誘発性サイトカインを積極的に分泌することによってアテローム性動脈硬化にも寄与している[122]。 パークら[123] は、インスリンがマクロファージの酸化型 LDL 取り込みを 80% 以上増加させ、わずか 16 時間でマクロファージへの総脂質取り込み量がほぼ 3 倍増加することを実証しました。

IR、より具体的には 2 型糖尿病と肥満は、CVD の十分に確立された危険因子である血清脂質成分と関連しています。 具体的には、LDL-C は、小さな高密度 LDL (sdLDL) から大きな浮遊性 LDL (lbLDL) までのサイズと組成の範囲にわたる不均一な粒子に含まれています (これは、総 LDL-C に Lp(a) が含まれることとは異なります)前述したように測定します)。 循環sdLDLは、lbLDLとは異なり、一般集団[127-130]およびFH個人[131,132]において炎症の亢進、高血糖、CVD発生率の増加に関連する糖化などの血漿中のアテローム生成修飾を容易に受けます。

sdLDL は、低 HDL-C と連携して TG および sdLDL レベルの上昇で構成されるアテローム性脂質異常症リスク トライアドの構成要素であるため、サイズと密度に基づく LDL 粒子のサブクラスの区別も重要です [124-126]。 高 TG、高 sdLDL、低 HDL-C は、それぞれ個別に CVD リスクの強力なマーカーです [71、89、133-142]。 逆に、地域社会におけるアテローム性動脈硬化リスクに関する研究 [143]、ケベック州心血管研究 [144]、アテローム性動脈硬化に関する多民族研究 [145]、およびフラミンガム子孫研究 [146] で実証されているように、lbLDL が CVD の危険因子であることは示されていない。 ]。 最終的に、sdLDL および lbLDL 亜集団の評価は、LDL-C よりも CVD リスクのより正確な予測を提供します [142]。

CVD リスクを評価する信頼できる手段として、総 LDL-C よりもアテローム性脂質異常症リスク トライアドの優位性は 30 年以上知られています [147]。 1988 年にオースティンら[148] は、パターンBと呼ばれるアテローム性脂質異常症のリスク三徴候を有する人は、「年齢、性別、相対体重に関係なく、心筋梗塞のリスクが3倍増加する」ことを報告しました。 その当時でも、総コレステロールと LDL-C は CVD リスクのマーカーとしての価値が限られていることが理解されていました (図 1)。 同様の所見がフラミンガム子孫研究[149]でも実証されており、HDL-Cレベルの低下およびTGの上昇は、lbLDLの減少、sdLDLの増加、および冠動脈疾患の発生率の増加と相関していた。 同様に、Jeppesen et al.[150] 男性のLDL-Cが低いか高いかに関係なく、TGが低い/HDLが高い男性と比較して、TGが高い/HDLが低いという組み合わせの男性では虚血性心疾患の発生率が有意に高いことを報告しました。 関連研究では、TG 対 HDL-C 比の上昇は、sdLDL が優勢なパターン B の LDL-C プロファイルと心血管リスクの全体的な増加の両方を予測することが示されています [151]。 同様の所見が Caselli ら [152] によって報告されており、高い TG レベルと低い HDL-C レベルは CVD の進行と関連しており、LDL-C レベルや脂質低下治療とは無関係であると報告した。 要約すると、動脈硬化性脂質異常症リスク 3 つのリスクは、CVD リスクの尺度として総 LDL-C よりもはるかに優れています。

近年、研究者らはCVDリスクの優れた尺度としてLDL-CではなくLDL粒子数（ApoB）に焦点を当てている[69,153,154]。 ただし、この対策には重大な制限があります。 第一に、これは LDL 集団に限定されず、LDL 粒子は、別の CVD リスクである TG に関連する VLDL-C および IDL-C だけでなく、独立した CVD リスク因子である Lp(a) でも見つかります。係数 [142,155]。 第二に、LDL-C ではなく粒子番号を優先的に使用すると、粒子タイプ (sdLDL、lbLDL、Lp(a)) が区別されません。粒子タイプは、CVD と異なって関連することが示されています (上記のとおり)。

LDL-C と総粒子数の間に不一致が見られ、粒子数が予想よりも高い場合、LDL-C よりも優れた CVD リスクの尺度として機能することが示唆されている [69,156]。 しかし、この不一致は、メタボリックシンドロームや糖尿病などのIRの測定値と密接に相関している[156]。 3 つの代表的な試験では、Otvos ら [157]、Pencina ら [158] およびクロムウェルら[69] は、LDL-C と LDL 粒子数の間の不一致が、CVD 危険因子として LDL-C 単独よりも優れていることを報告しました。 しかし、ApoB の不一致を示す患者は、一致する患者よりも BMI、空腹時血糖、TG が高く、糖尿病と高血圧の発生率が高く、HDL-C も低かった。 したがって、粒子数と LDL-C の不一致は、アテローム性脂質異常症 (TG の上昇、HDL の低下、および LDL 粒子の小型化の優位性) および IR の代理マーカーにすぎません (関連するレビューと議論については [159] も参照)。

アテローム性脂質異常症はメタボリックシンドローム、糖尿病前症、2型糖尿病の患者に蔓延しており、現在米国で何百万人もの人々を悩ませている[160]。 高レベルのグルコースとインスリンへの慢性的な曝露は、CVD 発症の推進要因である [161,162]。 メタボリックシンドロームの治療では、CVDリスクの改善において一般的に使用される抗糖尿病薬よりも、適度な食事の変更の方が効果的である可能性がある[163]。 具体的には、メタボリックシンドロームの構成要素群の改善は、成人[164-167,168■,169■,170■,171,172■■,173-177,178■,179-180,181■]および青年[ 182]。 LCD は、内臓脂肪、血圧、Lp(a)、炎症などの他の CVD 危険因子も改善することが示されています [183-189]。 したがって、LCD が数多くの RCT や症例報告で研究され、LCD を介した血糖降下薬の必要性の減少など、グルコース、脂質、インスリンベースの CVD 危険因子の改善が示されていることは、非常に関連性が高い[178■、190、191■ 、192、193■、194■、195、196■、197、198■、199■]。

LCD は、アテローム発生性脂質異常症のリスク 3 要素（TG、sdLDL の減少、lbLDL の増加）を軽減するのにも効果的です [159,169■,172■■,200■■,201]。 肥満成人を対象に、LCD と低脂肪食 (LFD) の効果を比較したランダム化並行試験では、LCD は LFD よりも大きな体重減少、HDL-C の増加、TG および C 反応性タンパク質の減少をもたらしました [202] ]。 メタ分析では、LFDと比較して、LCDは血漿TGの減少とHDL-Cの増加を含むアテローム性動脈硬化性心血管疾患の予測リスクを大幅に低下させ[203]、これらを総合するとLDLを劇的に上回る堅牢な予測値をもたらすと結論付けた。 -C [206]。

LCD に関する多くの研究は比較的短期間 (6 か月未満) で行われていますが、これらの食事療法の有効性と持続可能性を実証する長期の試験や個別の症例報告もあります [166,168■,169■,207-209]。 たとえば、ケトジェニックダイエット後の2型糖尿病の参加者のグループは、1年後、TG、sdLDL粒子、血圧、降圧薬の減少など、いくつかの心血管リスクマーカーの大幅な改善を実証した[210,211]。 これらの発見は再現され、2〜3年間のLCD試験に拡張され、LDL粒子サイズと頸動脈内膜中膜の厚さの改善を実証した2年間のLCD介入を含む、多数のCVDリスクバイオマーカーの改善を実証している[212-214]。一般的に使用されるアテローム性動脈硬化のマーカー [200■■]。 記録上、LCD の影響に関する最長の評価は Heussinger ら[215]によるもので、彼は CVD リスク増加の証拠なしに、てんかん患者の治療における 10 年間にわたるケトジェニックダイエットの安全性と有効性を文書化した。バイオマーカー。

Unwin のグループが 6 年以上にわたり、糖尿病関連薬の処方中止など、2 型糖尿病および前糖尿病患者の治療に LCD ガイダンスを取り入れてきたことは注目に値します [168■,213,216■,217■]。 これらの臨床医は、LCD の安全性と有効性を報告し、患者の体重、HbA1c、脂質プロファイル、血圧が統計的に有意に改善しました。

体重減少は通常、LCD に反応して起こりますが、アテローム性脂質異常症の改善は、体重や脂肪の減少そのものではなく、主に炭水化物制限の結果です [172■,199■,218,219]。 LCD に反応したこれらのバイオマーカーの一貫した、そしてしばしば劇的な改善は、体重減少とは関係なく炭水化物制限が CVD リスクを低下させるという見解を強力に裏付けています。

食事と心臓の仮説の基礎は、飽和脂肪が豊富な食品の摂取により心血管疾患のリスクが増加するという大きな懸念です。 しかし、Volekら[189]によるRCTでは、LCDグループがLFDグループの3倍以上の飽和脂肪を摂取していたにもかかわらず、LCDグループの被験者はLFDグループよりもCVD危険因子の優れた改善を示した。 さらに、Volek et al.[204]、Dreon et al.[220]、Sharman et al.[201]、Hays et al.[221] いずれも、飽和脂肪が豊富なLCDはLDLサイズを増加させ、lbLDLが優勢となり、それによってCVDリスクが低下することを実証した。 同様の発見がEbbelingら[222]によって報告されており、高飽和脂肪LCDは低飽和脂肪食と比較した場合、LDL-Cに影響を与えることなくインスリン抵抗性脂質異常症の測定値を改善することを発見した。

関連する研究では、Cole et al.[223] FH 被験者の血清脂質に及ぼす、中程度に低炭水化物 (30%)、高脂肪 (55%) の食事に、1 日あたり最大 1800 mg のコレステロール (卵由来) を加えた食事の影響を研究しました。 これらの研究者らは、LDL-C レベルには影響を及ぼさないものの、LCD の状況下で追加の脂肪とコレステロールを摂取すると TG が低下し、HDL が上昇すると報告しました。 同様の結果が DIETFITS 減量 RCT で報告されました [224]。 これらの研究者らは、LCD 検査を受けた被験者の LDL-C は、参加者が 12 か月間摂取した食事コレステロールのベースライン (>500 mg/日) からの変化の広い範囲にわたって安定していたと報告しました。

これらの研究は、Astrupら[18■■]によって概説された研究と同様に、「心臓血管疾患の食事の主な悪者としての公衆衛生における飽和脂肪への過度の依存が、炭水化物などの他の栄養素によってもたらされるリスクから気をそらされるのです。」

要約すると、LCD は、食事中の飽和脂肪の量や体重減少とは関係なく、CVD の最も強力な脂質リスク マーカーの大幅な改善につながります。これは、TG と sdLDL の減少とそれに伴う lbLDL と HDL の増加を特徴とします。 C. LCD はまた、体重、炎症マーカー、血圧、血糖値を低下させ、インスリン感受性を高めます。 これらの発見は、図 2 と私たちの最近のレビュー [48■,226■] にまとめられています。

LCD を患っている人では LDL-C の上昇が起こる可能性があることを考えると、その食事が CVD リスクを増加させる可能性があるという懸念が提起されています。 総 LDL-C が信頼できる CVD 危険因子であるという証拠が不足しているにもかかわらず、これらの懸念が表明されています。 対照的に、高血糖、IR、炎症、高血圧、体重、アテローム性脂質異常症のリスクトライアドなど、最も信頼できるCVDリスクバイオマーカーを改善するための炭水化物削減の有効性に関する広範な証拠がある。 LCD は、それ自体が重大な CVD 危険因子であるメタボリックシンドロームの要素を改善するのにも効果的です。 これらのバイオマーカーの改善は、LCD の CVD 利点を支持する議論を裏付けていますが、これらが代替マーカーにすぎないことに変わりはありません。 つまり、代用マーカーとしては、LDL-Cの増加を伴うLCDが、心筋梗塞や冠動脈死などのハード冠動脈イベントに対して有益な効果をもたらすという決定的な証拠は提供されない。

LCD による LDL-C 上昇の結果に関する相対的な不確実性は、HMG CoA 還元酵素阻害剤療法 (スタチン) が LCD 患者に適応となるかどうかという疑問を引き起こします。 この疑問は、肥満や糖尿病の管理を支援するなど、さまざまな LCD の人気が高まっている状況において、より重要な意味を持ちます。これらはいずれも重大な心血管リスク因子です。 LCD の人気にもかかわらず、LDL-C が高い被験者を対象とした臨床試験や、冠状動脈の予後を評価するスタチン治療を受けた LCD を被験者に適用した臨床試験は公表されていないことを私たちは認識しています。 したがって、患者が LCD 上の高 LDL-C を心配すべきかどうか、また LCD 上の LDL-C が高い患者がスタチン治療の恩恵を受けるかどうかを確実に言うことはできません。

この不確実性については明確に述べた上で、2 件の RCT の結果は、LDL-C が高く、典型的な LCD バイオマーカー プロファイル (HDL 高/TG 低) を持つ人々が冠状動脈イベントを経験するリスクが高いかどうかについての指針を提供します。彼らはスタチン療法の恩恵を受ける可能性があります。

最初のRCTは、狭心症または急性心筋梗塞の病歴を持つ男女を対象とした二次的なCVD予防試験である4S試験[35]の再分析に基づいていた。 4S試験の再解析では、プラセボまたはスタチン治療を受けた被験者の硬性冠動脈イベントを評価したが、全員がアテローム発生性脂質プロファイル（高TG/低HDL）または非アテローム生成性脂質プロファイル（低TG/高HDL）のいずれかを伴ってLDL-Cが上昇していた。 ）[227]。 重要な最初の発見は、プラセボ群内で、LCD 様 (非動脈硬化性) 脂質プロファイルを持つ個人は、プラセボ治療を受けたアテローム生成性脂質プロファイルを持つ個人よりも冠状動脈イベントの発生率が低かったということです (図 3)。 この発見は、LDL-C とは独立したアテローム生成脂質プロファイルの存在が、未治療の個体における冠動脈イベントのリスクの信頼できる指標となることを示しています。

4S 再分析の 2 番目の発見は、スタチン治療により、アテローム生成脂質プロファイルを持つ被験者のみに冠状動脈イベントが有意に減少したということでした。 対照的に、スタチン治療は、LCD 様 (非動脈硬化性) 脂質プロフィールを持つ被験者には有意な利益をもたらさなかった (図 3)。 つまり、スタチン治療により、アテローム発生性および非アテローム性脂質プロファイルを有する患者のLDL-Cが同等のレベルに減少したにもかかわらず、ベースラインのアテローム発生性プロファイルを有するグループのみが、治療に関連した硬性冠状動脈イベントの減少を示した。 この発見は、LDL-C が高く、非動脈硬化性脂質プロフィール (TG が低い/HDL-C が高い) を有する LCD 患者はスタチン療法の恩恵を受けられないという見解を裏付けています。

2 番目の RCT では、4S 事後分析を補完する結果が得られます。 リスクのある高齢者におけるプラバスタチンの前向き研究（PROSPER）研究[228]には、既存の血管疾患を有する高齢男性（70～82歳）、または高血圧、糖尿病、および/または以下の理由によりCVDのリスクが高い高齢男性（70～82歳）が登録された。喫煙者。 男性にはプラバスタチンまたはプラセボが投与され、その後、致死的および非致死的な冠動脈イベントが3年間にわたって評価された。 注目すべきことは、プラセボおよびスタチン治療群における冠状動脈イベントに対する HDL-C レベルの明らかな影響です。 IRと一致し、低HDL-C（<43 mg/dl）、およびアテローム発生脂質プロフィールを有するプラセボを投与された被験者は、高HDL-C（>53 mg/dl）を有するプラセボ被験者よりも冠状動脈イベントの発生率が有意に高かった。 、LDL-Cレベルとは無関係です。 この最初の観察は、未治療の人では HDL-C レベルが LDL-C よりも CVD リスクの優れた指標であることを示しています。

PROSPER 研究の 2 番目の観察は、スタチン治療の利点は、LDL-C レベルとは関係なく、低 HDL の被験者にのみ生じたということです (図 4)。 著者らが指摘したように、「ベースライン LDL 濃度の変動は、冠状動脈イベントのリスクや治療効果には関係しませんでした。」 利点は主に HDL コレステロールの最低三分位にありました…」。 低 HDL-C はアテローム発生性脂質異常症の特徴であるため、この発見は 4S 再分析と一致しており、高 LDL-C および非アテローム発生性脂質プロファイル (低 TG/高 HDL-C) を持つ人は、スタチン療法の恩恵を受ける可能性は低いです。

スタチン治療による LDL-C と冠動脈イベントの減少の間に関連性がないことは、LDL-C の減少そのものではなく、抗炎症作用や抗凝血作用などの多面発現作用であることを示唆しています [229-238]。その結果、冠動脈疾患や死亡率は比較的わずかに減少します。 したがって、非動脈硬化性脂質プロファイル（低 TG / 高 HDL-C）の LCD を使用している人は、2 型糖尿病の新規発症リスクの増加を含む、スタチンの副作用を経験する可能性が高くなります [239-252]。 258]、糖尿病の有無にかかわらず空腹時血糖値の上昇[259]、ミトコンドリア機能不全[260-262]、腱障害[263]、ミオパチー[264,265]、急性腎障害/腎不全[266-268]、認知機能利益よりも赤字[247,269–276]。

私たちは、50 年前に始まり、現在まで続いている、LCD を使用している人の高 LDL-C に関する懸念に対処してきました。 私たちのレビューでは、これらの懸念が正当化されるかどうかを 3 つのレベルの分析に基づいて評価しました。 まず、LCD の批判者たちは、食事がどのように LDL-C を増加させるかに焦点を当てています。 しかし、LDL-C が CVD 危険因子としての有用性が限定的であることを証明する多くの文献があります。 次に、IR、高血圧、高血糖、LDL粒子サブタイプ、メタボリックシンドロームなど、LDL-Cより優れたCVD危険因子におけるLCDの改善に関する文献をレビューしました。 第三に、我々は、高LDL-CおよびLCD様脂質プロファイル（低TGおよび高HDL-C）を有する個人は、無治療条件下で冠動脈イベントの発生率が低く、スタチン療法によるCVDの利益が得られないことを実証するRCTを要約した。 したがって、我々の文献レビューは、スタチンによる LDL-C の減少は、LCD 患者の CVD の一次予防にも二次予防にも何の利益ももたらさないという結論を裏付けるものである。

なし。

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