7 つの一般的な体系化された食事プログラムと、心血管リスクが増加した患者における死亡および主要な心血管イベントのリスクの比較: システマティック レビューとネットワーク メタ

客観的心血管疾患のリスクが高い患者の死亡および主要な心血管イベントの予防に対する、構造化された食事および健康行動プログラム（食事プログラム）の相対的な有効性を判定すること。

デザインランダム化比較試験の体系的レビューとネットワークメタ分析。

データソースAMED (関連医療および補完医療データベース)、CENTRAL (対照試験のコクラン中央登録簿)、Embase、Medline、CINAHL (看護および関連医療文献の累積インデックス)、および ClinicalTrials.gov が 2021 年 9 月まで検索されました。

研究の選択心血管疾患のリスクが高い患者を対象としたランダム化試験。介入を最小限に抑えた食事プログラム（健康的な食事パンフレットなど）、または少なくとも9か月の追跡調査を行った代替プログラムを比較し、死亡率や主要な心血管イベント（脳卒中または非心臓病など）について報告する。 -致死性心筋梗塞）。 食事介入に加えて、食事プログラムには、運動、行動サポート、薬物治療などの二次介入も含まれる場合があります。

成果と対策これらはすべて、死亡、心血管死亡、および個々の心血管イベント（脳卒中、非致死性心筋梗塞、および計画外の心血管介入）の原因となります。

レビュー方法 2 人の査読者が独立してデータを抽出し、バイアスのリスクを評価しました。 ランダム効果ネットワークのメタ分析は、頻度主義的アプローチと推奨評価、開発、評価 (GRADE) 方法の格付けを使用して実行され、各結果の証拠の確実性が判断されました。

結果 7 つの指定された食事プログラム (低脂肪、18 研究、地中海、12、超低脂肪、6、調整脂肪、4、低脂肪と低ナトリウムの組み合わせ、3、オーニッシュ、3、プリティキン) にわたって 35,548 人の参加者を含む 40 の適格な試験が特定されました。 、1）。 最後に報告された追跡調査では、中程度の確実性の証拠に基づいて、地中海食プログラムは全死因死亡の予防において最小限の介入よりも優れていることが証明された（オッズ比 0.72、95%信頼区間 0.56 ～ 0.92、中間リスクの患者：リスク差が 17 少ない）心血管死亡率（0.55、0.39 ～ 0.78、1000 人あたり 13 人減少）、脳卒中（0.65、0.46 ～ 0.93、1000 人あたり 7 人減少）、非致死性心筋梗塞（0.48、0.36 ～ 0.65、1000 人あたり 7 人減少） 1000 あたり 17 個減少します)。 中程度の確実性の証拠に基づいて、低脂肪プログラムは、全死因死亡率（0.84、0.74 ～ 0.95、1000 人あたり 9 人減少）および非致死性心筋梗塞（0.77、0.61 ～ 0.96、1000 人あたり 7 人減少）の予防において最小限の介入よりも優れていることが証明されました。 。 両方の食事プログラムの絶対的な効果は、高リスクの患者でより顕著でした。 死亡率または非致死性心筋梗塞に関して、地中海プログラムと低脂肪プログラムの間に説得力のある差異はありませんでした。 残りの 5 つの食事プログラムは、通常、低から中程度の確実性の証拠に基づいた最小限の介入と比較して、ほとんど効果がありませんでした。

結論中程度の確実性の証拠は、地中海食および低脂肪食を推進するプログラムは、身体活動やその他の介入の有無にかかわらず、心血管リスクが増加した患者の全死因死亡率および非致死性心筋梗塞を減少させることを示しています。 地中海プログラムも脳卒中のリスクを軽減する可能性があります。 一般に、他の指定された食事プログラムは、最小限の介入よりも優れているわけではありません。

システマティックレビュー登録プロスペロ CRD42016047939

世界中で、成人死亡の 22% と障害調整生存年数の 15% が食習慣に起因すると推定されています。 これが本当であれば、食事は死亡および重大な疾病の主な原因である1。運動や行動のサポートの有無にかかわらず、数多くの食事療法（食事プログラムと呼ばれる）が重大な心血管イベントを軽減すると提唱者は提案している。 これらの食事には、総脂肪または飽和脂肪の少ない食事（例、国家コレステロール教育プログラムの食事）、地中海スタイルの食事、および高血圧を阻止するための食事アプローチ（DASH）食事が含まれます。2 食事ガイドラインでは、多くの食事プログラムが、主要な心血管イベントのリスクを軽減するためには、代用結果、または非ランダム化研究デザインからの低いまたは非常に低い確実性の証拠に依存するのが一般的です。しかし、死亡率に対する有益な影響は不明です。89101112

現在までのところ、ランダム化比較試験を系統的に要約し、死亡率や主要な心血管イベント（脳卒中や心筋梗塞など）に対する構造化された食事プログラムの影響を比較するネットワークメタ分析は存在していない。 ネットワークメタ分析手法を使用すると、直接比較されていない介入を比較するために、直接的証拠（直接比較の積極的介入）と間接的証拠（介入対非積極的対照）の使用が可能になり、より正確な要約推定値を得ることができます。 13 したがって、我々は、死亡率と主要な心血管転帰の予防のための構造化された名前付き食事プログラムを比較するために、ランダム化比較試験の体系的レビューとネットワークメタ分析を実行しました。

研究プロトコルは PROSPERO (CRD42016047939) に登録されており、オンラインでアクセスできます (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42016047939)。

医療図書館員の協力を得て、開始から開始まで、AMED (連合医療データベース)、コクラン中央対照試験登録簿 (CENTRAL)、Embase、Medline、および CINAHL (看護および関連健康文献の累積索引) の 5 つのデータベースを検索しました。 2021 年 9 月、未発表および進行中の臨床試験については ClinicalTrials.gov。 私たちの検索戦略には、食事、死亡率または主要な心血管疾患の転帰、およびランダム化比較試験のキーワードが含まれていました (検索戦略の詳細については、付録のテキスト S2 ～ S4 を参照)。 また、追加の研究を特定するために、関連する系統的レビューと適格な試験の参考リストをレビューしました。

我々は、心血管疾患のリスクが高い成人を対象として、最小限の介入を伴う少なくとも1つの体系化された食事プログラム、または他の心血管リスク低減介入（他の食事プログラムを含む）と比較した、英語で発表されたランダム化試験を含めた。 適格な試験には、心血管疾患の2つ以上の確立された危険因子（例、高血圧、脂質異常症、肥満、糖尿病）、または確立された心血管疾患（冠動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、または末梢動脈疾患の病歴）を有する患者が登録された。 食事介入に加えて、構造化された食事プログラムには、運動や心理社会的または行動面でのサポートなど、食事以外の介入も含まれる可能性があります。 禁煙介入や薬物治療も認められたが、同時介入とみなされていた。 適格な研究は少なくとも9か月の介入があり、全死因死亡または心血管死亡、または主要な心血管イベント（脳卒中、非致死性心筋梗塞、狭心症、心不全、末梢血管イベント、心房細動、計画外の心血管介入）の発生率について報告している。 ）。 私たちのプロトコールでは、事前に指定された主要アウトカムは、すべての死因と心血管系死亡でした。 私たちは、各研究の最新の追跡調査に焦点を当てて分析しました。 付録には、12 か月の追跡調査時の結果も記載されています。 2 人のレビュー担当者が各記録の適格性を独立して判断しました。 必要に応じて、3 人目の上級審査員が矛盾を解決しました。

2 人の査読者は、事前テストされたフォームと標準化された指示を使用して、母集団、介入、および結果のデータを独立して抽出しました。 レビュー担当者は、コクランのバイアス リスク ツール (バージョン 1.0)14 を使用して、バイアスのリスクを独立して重複して評価し、3 人目のレビュー担当者との議論または相談によって意見の不一致を解決しました。 私たちは、3 つの主要な領域 (ランダム配列の生成、割り当ての隠蔽、参加者の結果データの欠落) においてバイアスのリスクが低い研究を、全体的にバイアスのリスクが低いと分類しました。 他のすべての研究は、全体的にバイアスのリスクが高いと分類されました (付録テキスト S1)。

私たちのプロトコルでは、食事プログラムの 3 つの分類スキームを指定して、名前付き食事、食品カテゴリー構成、主要栄養素構成という 3 つのネットワーク メタ分析を作成しました。 主要栄養素の組成分析は、ネットワークを構築するための十分な介入がなかったため（低炭水化物食がなかった）、実行できませんでした。一方、食品カテゴリーの組成分析は、ほとんどの研究で食物摂取量の報告が不明確だったため制限されました。 これらの理由と、紙面の制限により、この論文では最初の分析 (食事プログラムと名付けられたもの) のみを報告します。 私たちは、食事プログラムを、低脂肪、超低脂肪、調整脂肪、低脂肪と低ナトリウムの組み合わせ、地中海食、オーニッシュ食、プリティキン食、または最小限の介入という、いくつかの名前付き食事カテゴリにグループ化しました (表 1)。 これらのプログラムの私たちの定義は、以前の系統的レビューと一致しています。15

この系統的レビューで使用される名前付き食事プログラムのカテゴリーの説明

私たちのプロトコルは当初、単一の名前付き食事カテゴリーとして低脂肪のみを指定していましたが、標準的な低脂肪食事プログラムと低脂肪食事プログラムを区別するために、これを低脂肪（脂肪からのカロリーが 20 ～ 30%）と超低脂肪（脂肪からのカロリーが 20% 以下）に分けました。より強力な脂肪減少目標を持ったプログラム。 また、修正された脂肪カテゴリーも追加しました (総脂肪摂取量は減少しませんが、多価不飽和脂肪が増加しました)。 これらのカテゴリーは、以前の体系的レビューと一致しています。1516

最小限の介入には、患者が食事に関するアドバイスを受けないことも含まれる可能性があります。 自分の医師への紹介または通常のケアの提供。 食事以外の問題に関する教育セッション。 または、パンフレットや臨床医からの簡単なアドバイスなどの食事情報の受け取り。ただし、補強は最小限です（1回の訪問のみ、または年に1回など非常にまれ）。 最小限の介入に食事カウンセリングが含まれる場合、介入におけるカウンセリングよりもその頻度は低く、あるいは強化もされませんでした（半分以下）。 私たちのプロトコールでは、非アクティブ対照群を説明するために待機リストまたはプラセボという言葉を使用しましたが、最近のシステマティックレビューから、最小介入というより説明的な用語9を採用しました。この用語は、対照群の最小介入の性質をよりよく反映しています。

効果修正の可能性を探るため、介入強度がアウトカムに及ぼす影響についてサブグループ分析を実施しました。 介入強度の定義は、米国予防サービス特別委員会 (USPSTF) から採用されました。17 最初の 3 か月間は月に少なくとも 2 回のグループまたは個人セッション (または同等、つまり最初の 3 か月間で少なくとも 6 セッション) による介入。か月）は、高強度の介入とみなされました。 他の介入は強度が低いと考えられました。

食事遵守データの限界、遵守に関する報告の欠如、遵守を報告した研究間の方法と時点の不均一性を考慮して、参加者が規定の食事に従う程度に関係なく、対象となる食事プログラムごとに適格な介入を分類しました。 。

すべての直接比較について、2 つ以上のランダム化比較試験が利用可能な場合、DerSimonian および Laird の変量効果モデルを使用して従来のペアワイズ メタ分析を実行しました。 I2 統計と森林区画の目視検査を使用して、直接比較における不均一性を評価しました。 10 件以上の研究に基づくすべての直接比較について、ハーボード検定を使用して小規模な研究の効果を評価しました。18

共通の不均一性パラメーターを仮定して、1920 年に、Stata (バージョン 16) を使用して頻度主義的な変量効果ネットワーク メタ分析を実施しました。 すべての結果について、分析により、要約尺度として 95% 信頼区間を使用したオッズ比が生成されました。 ネットワークのコヒーレンスは、処理別デザイン モデルを使用してグローバルに評価されました。21 ループ固有のインコヒーレンスは、インコヒーレンス係数値を生成するノード分割を使用して評価されました。2223 累積ランキング曲線の下の曲面、平均ランク、およびランクグラムを使用してランキングの確率を推定しました。2425

リスク差は、要約オッズ比をベースライン リスク (患者 1000 人あたりのイベント) に適用することによって計算されました 26。我々は 2 つのリスク差を計算しました。1 つは中程度のベースライン リスク (5 年間の心血管イベント リスク 5 ～ 10%) を仮定し、もう 1 つは高いベースラインを仮定しました。リスク (5 年間の心血管イベントのリスクは 20 ～ 30%)。 ベースライン リスクは、コレステロール治療トライアル担当者共同研究によるメタ分析からの対照群データを使用して推定されました。27 付録テキスト S1 に詳細な説明が記載されています。

私たちはネットワークメタ回帰を実行し、追跡期間と食事以外のプログラム要素（運動、ストレス管理、薬物治療、禁煙などの行動的または心理社会的サポート）の存在が関心のある結果に及ぼす影響を調査しました。 行動サポートと運動はプロトコルで定義された効果修飾因子であり、薬物治療と禁煙は、これらの併用介入を含む試験に応じて事後的に追加されました。 感度分析は、喫煙または薬物治療介入を含む試験を除いて実施されました。 また、データの完全性への懸念のため、2 件の研究を除いた感度分析も実施しました。2829 非致死性心筋梗塞の転帰については、非致死性心筋梗塞の報告が不明確な 3 件の追加研究を除外しました。303132 付録表 S3 ～ S19 レポートオリジナルの感度分析結果。 主要論文では、データ完全性に関する懸念のある研究を除外した感度分析によって結果が大きく変わった場合、それを主要な分析として採用し、元の分析の結果を上回ってその結果を報告しました。

ネットワークメタ分析の推奨事項の評価、開発、評価 (GRADE) アプローチは、証拠の確実性の評価と伝達をガイドしました。3334 間接証拠については、支配的な最も直接的なループに焦点を当て、確実性を最も確実性の低い証拠として評価しました。寄与する直接比較から。 ネットワーク推定の確実性は、ネットワーク推定への主要な寄与者の確実性として始まりました。 さらに、間接的な推定値と直接的な推定値の間に一貫性がない場合、または治療効果に不正確な点がある場合には、ネットワーク推定値の確実性を低く評価しました。

私たちは、ヌル値を決定閾値として、最小限に文脈化されたフレームワークを使用しました。これは、証拠の確実性とは、最小限の介入と比較して、その介入が何らかの有益な効果をもたらすか、またはほとんどまたはまったく利益をもたらさないという確信度を意味します。3536次の条件の両方が満たされた場合にのみ、ほとんどまたはまったく効果が存在しないこと。結果は統計的に有意ではなく、点推定値は利益がないか、わずかな利益を示唆している。 それ以外の場合は、有益な効果の存在を評価し、結果が統計的に有意でない場合は不正確さのために評価を下げました。 私たちは、一般の人々を含む以前の食事ガイドライン委員会からの些細な利益の閾値を採用しました。37 致死的な転帰については、この閾値は 1000 件あたり 10 件未満、非致死的転帰については 1000 件あたり 20 件未満の絶対リスク減少でした。致死的転帰と非致死的転帰が混在する場合、1000 人あたり 15 人未満。 結果を要約すると、各結果について、証拠を高または中程度の確実性と低または非常に低い確実性として分類し、各証拠の確実性カテゴリ内で、食事プログラムが最小限の介入よりも優れているかどうかによって分類しました（優れている、またはほとんどまたはほとんどないとして分類） 38 付録テキスト S1 には、GRADE アプローチの使用に関する詳細が記載されています。

研究課題の設定、結果の測定、研究デザイン、データの解釈に患者は関与していません。 しかし、最初の原稿草稿を作成した後、私たちは、栄養士や医師から食事やライフスタイルの変更についてアドバイスを受けている既往の心血管疾患を持つ患者擁護者に相談しました。 推定表 (図 1 および図 2) と証拠の確実性の記述が非常に役立ち、絶対的なリスク削減とリスク削減の確実性に関して食事プログラムを迅速に比較できるというフィードバックを受け取りました。

最終フォローアップにおける名前付き食事プログラム ネットワーク メタ分析の結果の概要。 この数値は、中間のベースライン リスクを使用して計算された、リスク差 (5 年間の 1000 あたり) の点推定値 (95% 信頼区間あり) です。 NA=該当なし

最終フォローアップにおける名前付き食事プログラム ネットワーク メタ分析の結果の概要。 この数値は、高いベースライン リスクを使用して計算された、リスク差 (5 年間の 1000 あたり) の点推定値 (95% 信頼区間あり) です。 NA=該当なし

一次データベースの中で、8,271 件の引用を発見し、参考文献リストのスクリーニングと ClinicalTrials.gov を通じて追加の 1,214 件の記録を特定しました。 重複の削除とタイトルと要約のスクリーニングの後、査読者は 412 件の論文の適格性を評価し、そのうち 40 件の試験が適格であることが判明しました (図 3)。

PRISMA (システマティック レビューおよびメタ分析の優先レポート項目) フロー図

適格な 40 件の試験 (n=35,548) のうち、9 件 (n=17,632) で一次予防集団が研究され、31 件 (n=17,916) で二次予防集団が研究されました。 研究された食事プログラムには、低脂肪食 (18 件)、地中海料理 (12 件)、超低脂肪食 (6 件)、調整脂肪食 (4 件)、低脂肪と低ナトリウムの組み合わせ (3 件)、オーニッシュ食 (3 件)、およびプリティキン (1 件) が含まれていました。 。 追跡期間の中央値は 3 年 (範囲 0.75 ～ 17 年) でした。 適格な試験の方法論的な質を評価する際、我々は 13 件のバイアスの全体的なリスクが低く、27 件のリスクが高いと判断した（付録表 S1）。

食事プログラムでは、介入の最初の 1 年は少なくとも 3 か月ごとに強化することがほとんどでした。 いくつかの研究では、強化の頻度が低いことが報告されています。1 つの試験では、4 か月ごとに強化が行われました。39 2 つ目の試験では、6 か月ごとに強化を行う最初の 2 回の会議が含まれていました。40 地中海ダイエット プログラムであるリヨン ダイエット ハートスタディでは、最初の 1 時間のセッションのみが含まれていました。これら 3 つの試験では、最小限の介入群では食事に関するアドバイスは行われませんでした。

最小限の介入群に何らかの食事カウンセリング（例、通常のケアの一部として）が含まれる試験では、通常のケアに割り当てられた参加者は、介入群の参加者よりもはるかに少ない時間でこのサービスを利用できました。 ある試験では、食事カウンセリングを利用したのは、通常のケア参加者の 28% のみでした (介入群では 83%)。42 別の試験では、最小限の介入に割り当てられた参加者は小冊子と 1 回の食事療法面接を受けましたが、介入群は身体活動を伴う試験では、週に約 150 分間の中程度の強度の運動を目標とすることがよくありました。

図 4 は、全死因死亡率の結果に関する最後の追跡調査 (中央値 3 年) での指定された食事プログラム分析のネットワーク グラフを示しています。 付録の図 S1 ～ S6 は、すべてのネットワーク グラフを示しています。 この付録には、すべての結果のすべての比較結果を示すリーグ表も示されています（感度分析を含むオッズ比については付録表 S3 ～ S19、リスク差については付録表 S60 ～ S71）。 付録表 S72 ～ S77 には、含まれるランダム化対照試験の数、サンプル サイズ、I2 値、すべての直接的および間接的な推定値、および一貫性のないデータを示す GRADE 評価が示されています。 最小限の介入でこれらのプログラムを比較した試験では、併用介入（特に禁煙と薬物治療）がさまざまに存在するため、低脂肪および地中海食プログラムの間接性の評価を下げた。 他の食事プログラムでは、併用介入が少なかったり、明らかな有益な効果がなかったため、間接性を理由に評価を下げることはありませんでした。 また、最小介入グループの参加者の食事は一般に介入食事によって異なるため、自動詞について 2 つの食事プログラムを比較した間接的な推定値のほとんどを低く評価しました。

最終追跡調査時の全死因死亡率に対する名前付き食事プログラムのネットワーク

最後に報告された追跡調査（範囲0.75～17年）における全死因死亡率については、中等度の確実性証拠（オッズ比0.72、95％信頼区間0.56～0.92、中間リスクの患者：リスク）に基づくと、地中海食プログラムは最小限の介入よりも優れていた。差 -17/1000、95%信頼区間 -26 ～ -5、高リスク患者: -36/1000、-58 ～ -10）、低脂肪食事プログラムと同様、これも中等度の確実性の証拠に基づく（0.84、0.74 0.95まで;中リスクの患者:1000人あたり-9人、-15〜-3;高リスクの患者:1000人あたり-20人、-33〜-6)。 地中海食プログラムと低脂肪食プログラムを比較した証拠は、確実性が非常に低かった。 超低脂肪食プログラムおよび低脂肪と低ナトリウムを組み合わせた食プログラムは、中程度の確実性の証拠に基づくと、死亡率に対して有益な効果をほとんどまたはまったく与えませんでした。 改変脂肪食、オーニッシュ食、プリティキン食では、確実性が低い、または非常に低い証拠が示されました (表 2、付録表 S62 および S63)。

指定された食事プログラムと最小限の介入の最終追跡調査における全死因死亡率の結果の概要

最終追跡調査時の心血管系死亡率（範囲0.75～17年）については、中程度の確実性の証拠（0.55、0.39～0.78、中間リスクの患者：1000人当たり－13、－17）に基づいて、地中海食プログラムのみが最小限の介入よりも説得力を持って優れていた。 -6まで;高リスクの患者：1000人あたり-39人、-54〜-19）。 低脂肪、超低脂肪、加工脂肪、低脂肪と低ナトリウムを組み合わせた食事プログラム、およびオーランドの食事プログラムは、主に確実性が低いまたは非常に低い証拠に基づいて、ほとんどまたはまったく利点を示しませんでした（付録表 S64 および S65）。

事前に登録した 4 つの二次アウトカム (狭心症、心不全、末梢血管イベント、心房細動) に関してはデータが少なすぎました。 最後に報告された脳卒中の追跡調査（範囲1～9.6年）では、中等度の確実性証拠（オッズ比0.65、95％信頼区間0.46～0.93、中間リスクの患者：リスク差－7）に基づいて、地中海プログラムは最小限の介入よりも優れていた。 1000 あたり、95% 信頼区間 -11 ～ -1、高リスクの患者: 1000 あたり -16、-25 ～ -3)。 低脂肪、超低脂肪、修正脂肪プログラムは、ほぼ中程度から高い確実性の証拠に基づくと、ほとんど効果がありませんでした。 低脂肪と低ナトリウムの組み合わせは、中程度の確実性の証拠に基づいて、高リスクの患者に利点を示しました（1000 人あたり -17、-32 ～ 11、付録表 S66 および S67）。

最後に報告された追跡調査（範囲0.75～9.6年）における非致死性心筋梗塞については、中程度の確実性の証拠（0.48、0.36～0.65、中間リスクの患者：1人あたりのリスク差-17）に基づいて、地中海食プログラムは最小限の介入よりも優れていた。 1000人あたり-21～-11、高リスク患者：1000人あたり-42人、-53～-28）。 低脂肪食事プログラムについても同様でした（0.77、0.61～0.96、中リスクの患者：1000人あたり-7人、-13～-1、高リスクの患者：1000人あたり-18、-31～-3）。 低脂肪食と地中海食プログラムを比較すると、中リスクの患者ではほとんど差がないか、まったく差がないという中程度の確実性の証拠があった（低脂肪対地中海食：リスク差は1000人あたり6、95％信頼区間は0～16）一方、高リスクの患者では地中海プログラムの優位性を示す確度の低い証拠はあった（低脂肪対地中海：1000 人あたり 16、-1 ～ 39）。 超低脂肪、改変脂肪、および低脂肪と低ナトリウムを組み合わせた食事プログラムは、主に中程度から高の確実性の証拠に基づくと、ほとんどまたはまったく利点がありませんでした（付録表 S68 および S69）。

最後に報告された追跡調査（範囲0.75～9.6年）における計画外の心血管介入については、確実性の低い証拠（オッズ比0.57、95％信頼区間0.35～0.93、付録表S70）に基づいて、低脂肪食プログラムのみが最小限の介入と比較してイベントを減少させた。およびＳ７１）。

私たちのデータ分析後に発表された試験 (CORDIOPREV) では、冠状動脈性心疾患患者 (n=1002) を対象に、地中海食と低脂肪食を比較しました。44 個別の (非複合) アウトカムについて、この試験では、有意ではない数値的減少が見られました。心血管死亡、非致死性心筋梗塞、虚血性脳卒中は地中海食を好みます。 私たちのネットワークメタ分析は、CORDIOPREV の個別の結果の調査結果と一致していました。 私たちは、ベースラインリスクが高い患者において、地中海食プログラムは、低脂肪プログラムと比較して、これらの心血管系の転帰をそれぞれ軽減することを発見しました。 しかし、脳卒中を除けば、地中海食が低脂肪食よりも優れているという証拠は依然として不確かである。

私たちのネットワークメタ回帰では、同時介入（運動、ストレス管理、禁煙、薬物治療などの心理社会的サポート）の存在をコントロールした場合、オッズ比に実質的な差は見つかりませんでした。 さらに、フォローアップ期間または介入期間が効果修飾因子として作用するという証拠はほとんど見つかりませんでした。

サブグループ分析により、ベースライン時の患者の心血管疾患の有無（試験が一次予防集団か二次予防集団か）や介入の強度によって結果が変わらないことが明らかになった（付録表S20～S59）。

禁煙や薬物療法の併用を含む治療群を用いた試験を除いた感度分析では、主要な分析と同様の結果が明らかになった。 しかし、低脂肪食プログラムでは、全死因死亡率、非致死性心筋梗塞、および計画外の心血管介入に関して統計的有意性の喪失が観察されました。 地中海食プログラムの結果は、バイアス試験のリスクが高いことに基づいていたものの、統計的有意性は維持されました。

指定された食事プログラムのネットワークメタ分析では、死亡率、非致死性心筋梗塞、および脳卒中に対する中程度の確実性の証拠に基づいて、地中海食プログラムが最小限の介入よりも優れていることがわかりました。 また、低脂肪食プログラムは最小限の介入よりも優れており、全死因死亡、非致死性心筋梗塞、および計画外の心血管介入の予防に関して低から中程度の確実性を示しました。 相互に比較した場合、地中海食プログラムが死亡率または非致死性心筋梗塞の予防において低脂肪食プログラムよりも優れているという説得力のある証拠は見つからなかった。 他の食事プログラム（超低脂肪、低脂肪と低ナトリウムの組み合わせ、改変脂肪、オーニッシュ、プリティキン）は、高血糖患者の脳卒中予防のための低脂肪と低ナトリウムの組み合わせプログラムの可能性を除いて、最小限の介入よりも優れているという説得力のある証拠を示さなかった。リスク (図 1 および図 2)。

私たちのレビューにはいくつかの強みがあります。 私たちは、主要な心血管イベントを予防するための食事プログラムの体系的レビューとネットワークメタ分析を実行しました。 私たちは経験豊富な健康科学図書館員と協力して文献を体系的に検索し、レビュープロセスと分析をガイドし、一般に公開されている研究プロトコルを掲載しました。 われわれは、独立した重複スクリーニング、データ抽出、バイアスのリスク評価を実施し、ネットワークメタ回帰、サブグループ、感度分析を使用して、潜在的な効果修飾因子を評価および説明しましたが、いずれも重大な効果修飾は示されませんでした。 最後に、私たちのレビューでは、新しい GRADE 手法を使用して、効果の相対的および絶対的なネットワークメタ分析推定値の確実性を提示および評価し、中級および高レベルの心血管患者の各結果に対する各食事プログラムの比較パフォーマンスを透明かつ明確に提示しました。リスク (図 1 および図 2)。 特に、我々の結果は、地中海食と低脂肪食プログラムに起因する絶対的なリスク減少（5年間追跡した1000件あたりイベント数が9～36件少ない）について中程度の確実性を示す証拠を確立した。 データ提示によるこれらの発見は、食事変更の望ましさに懐疑的な患者にとって非常に重要です。

私たちのレビューにも限界があります。 私たちは、カロリー摂取量の 30% 以下への脂肪削減を目標とした標準的な低脂肪プログラムと、カロリー摂取量の 20% 以下を目標としたプログラムを区別するために、プロトコルに指定された食事プログラムの分類を修正しました。 しかし、この分類は他の系統的レビューと一致しています。1516 2 番目の制限は、食事プログラムに薬物治療や禁煙などの併用介入が含まれていることであり、その効果が少なくとも部分的には併用介入による可能性が高まっています。 私たちは、ネットワーク メタ回帰分析と感度分析を使用して、これらの潜在的な効果修飾因子を調査することができました。 どの係数も統計的に有意であるとは証明されず、感度分析の結果は一次分析の結果と同様でしたが、全死因死亡、心筋梗塞、および計画外の心臓血管介入に対する低脂肪食事プログラムの統計的有意性は失われています。 したがって、GRADEアプローチを使用して、主要な部分とは考えていない同時介入（つまり、薬物療法、薬物を含むことが多い禁煙）に関連する間接性の問題に基づいて、各結果の証拠の確実性を評価しました。私たちのアプリオリな研究プロトコルに基づいた食事プログラム（運動および心理社会的または行動的サポートの有無にかかわらず食事）。

私たちは、食事プログラムの分析に遵守状況を体系的に組み込むことができませんでした。これは主に、対象となる 40 件の試験の報告が不足していたためです。 さらに、報告されると、特に遵守のための信頼できるバイオマーカーが存在しないか、食事プログラムの試験で使用されない場合には、遵守の尺度の妥当性が疑問視されている45。 これにより、遵守が不十分な場合には効果の推定値が低下した可能性があります。 したがって、私たちの結果は、平均的な食事プログラムの順守を前提とした期待される効果を反映しているものとして最もよく理解されています。 さらに、試験を評価するために、最新バージョンではなく、コクラン・リスク・オブ・バイアス手段（バージョン 1）の以前のバージョンを使用しました。 私たちのレビューは、第 2 バージョンが発行される前に始まりました。46 最新の機器には追加の項目とユーザー向けのガイダンスが含まれていますが、バイアスのリスクに関する明示的な指示と、報告されたデータに基づくレビュー チームによる校正演習を使用して、バイアスのリスク評価が信頼できるものであることを確認しました。バイアスリスクツールのバージョン 1 の信頼性を向上させるためのガイダンス47。

私たちが最小限の介入として分類した対照群は、最低限の食事指導がまったくないものから、ほとんど強化のない食事指導、オプションの食事カウンセリングを含む通常のケアプログラムまで、いくぶん不均一でした。 しかし、すべての試験において、最小介入群は積極的介入群よりもはるかに集中的な介入が少なかった。 さらに、対照群における食事の変化の存在は、地中海食および低脂肪食プログラムの利点についての推論を強化するでしょう。 GRADE アプローチでは、自動詞の間接比較のほとんどを評価することでこれを考慮しました。 最後に、私たちの分析には、地中海食と低脂肪食を比較した最近のランダム化対照試験（CORDIOPREV）が 1 件含まれていませんでした。 この結果は、地中海食が心血管死亡、非致死性心筋梗塞、脳卒中に対して有益である可能性を示唆しました。 私たちのネットワークメタ分析は、地中海食プログラムが、ベースラインリスクが高い患者の低脂肪プログラムと比較して、これらの心血管アウトカムのそれぞれを減少させることを発見したという点で、CORDIOPREVの個別アウトカムの調査結果と一致していた。 しかし、私たちのネットワークメタ分析に基づくと、これらの結果の証拠の確実性はそれぞれ非常に低い、低い、中程度であり、全体として、低脂肪プログラムよりも地中海料理の利点について説得力のある証拠はないと結論付けました。 中程度の確実性の証拠に基づいて、脳卒中の転帰に関しては、低脂肪プログラムよりも地中海プログラムの方が利点がある可能性があることに留意する必要があります。

私たちのレビューは、競合する食事プログラムの有効性を比較する初めてのレビューですが、最近のコクランのレビューは、主要な心血管イベントに対する低脂肪食 8 および地中海食 9 に特化して発表されています。 Reesら9は、地中海食が死亡率、主要な心血管疾患、心血管代謝（代理）転帰に及ぼす影響を評価した30件のランダム化試験を評価した。 彼らは私たちの調査結果に同意し、二次予防の設定における通常の治療と比較して全死因死亡および心血管死亡率の減少を報告しましたが、一次予防の設定において地中海食と通常の食事を比較した臨床転帰データは見つかりませんでした。 対照的に、我々は、地中海食と一次予防設定における低脂肪食プログラムを比較するPREDIMED試験からの間接比較データを、低脂肪食と最小限の介入食を比較する一次予防試験と組み合わせて使用​​することで、そのような証拠を生み出すことができた。

低脂肪食に関して、フーパーらは8、飽和脂肪の少ない食事は有害な心血管疾患のリスクを一貫して低減し、複合心血管イベント（約10種類の異なる心血管疾患の複合体）のみが統計的に有意な減少を示した（イベントが17件減少した）ことを発見した。 1000 ごとに続きます)。 私たちのレビューでは、複合結果の組み合わせに対する多くの批判を考慮して、死亡率と個々の心血管イベントに焦点を当てました48。私たちは、低脂肪食プログラムに従う人々の全死因死亡と非致死性心筋梗塞のリスクが減少することを発見しました。 考えられる説明の 1 つは、コクランのレビューとは異なり、私たちのレビューには健康行動の同時介入を伴う食事プログラムが含まれていたということです。 Murchie (2003) 試験と Look AHEAD (2013) 試験は両方とも併用介入を特徴としており、低脂肪食プログラムと最小限の介入による全原因死亡率の直接推定値の約 58% を占めています。 言い換えれば、私たちの結果は主に、食事療法単独ではなく、運動と心理社会的サポートの併用を含む食事プログラム全体に当てはまります。

2020年、USPSTFは、心血管危険因子を持つ人々に対し、健康的な食事と身体活動を促進する介入を提供することを推奨した49。 彼らは、少なくとも1つの心血管危険因子（糖尿病および以前の心血管疾患を除く）を持つ成人を対象としたランダム化試験の系統的レビューを実施した。複合心血管イベントの統計的に有意な減少と、死亡率、脳卒中、および心筋梗塞の非統計的に有意な減少が発見されました。12 糖尿病患者および二次予防集団を考慮したより広範な適格基準と、ネットワークメタ分析手法の使用により、私たちのレビューは範囲を拡大しました。これらの発見は、全死因死亡および非致死性心筋梗塞を予防するための地中海食および低脂肪食プログラムに関する中程度の確実性の証拠、および地中海式プログラムによる脳卒中減少に関する中程度の確実性の証拠を提供することによって得られる。

私たちの発見は、心血管リスクが高い患者の心血管リスク軽減に関する NICE (National Institute for Health and Care Excellence) のガイダンスにも追加されます 50。私たちの系統的レビューは、同じ集団 (心血管リスクが高い、または既往症) と、彼らと同じ介入に焦点を当てています。ライフスタイルの推奨（食事プログラム、つまり、身体活動や行動サポートの有無にかかわらず、食事の変更）。 最新のアメリカの食事ガイドラインとは対照的に、51 NICE は減塩について特に言及していません。 2018年のエビデンスアップデート52では、ナトリウム摂取量と死亡率または心血管疾患の発症との間に関連性が見出されなかったコホート研究が引用されている。 私たちの研究は、このアプローチを裏付けるランダム化された証拠を提供します。 中程度の確実性の証拠に基づいて、脂肪と減塩を組み合わせた食事プログラムは死亡率を低下させないことがわかりました。 さらに、この証拠は、高リスクの人々の脳卒中を除いて、他の転帰に対するいかなる利点も裏付けていませんでした（不正確さのため中程度の確実性の証拠に基づく）。 ナトリウム摂取量について有効なバイオマーカーが存在することを考えると、注意すべき点は、低脂肪食と低ナトリウム食を組み合わせた食事を評価した最大規模の試験で、遵守度が低いと報告されたことである53。減塩を評価する他の試験でも遵守度が低いと報告されており、ある試験では遵守度の客観的なバイオマーカーを測定している（尿中ナトリウム）80 mmol/日以下のナトリウム摂取目標を達成している参加者は約 40% のみであると報告されています。

結論

結論として、このネットワークメタ分析は、地中海食と低脂肪食プログラムが心血管リスクが高い人々の死亡率と非致死性心筋梗塞のリスクをおそらく減少させることを発見しました。 地中海食プログラムも脳卒中のリスクを軽減する可能性があります。

食事ガイドラインでは、心血管リスクが高い患者に対してさまざまな食事プログラム（身体活動やその他の併用療法を含む）を推奨していますが、それらは非ランダム化研究や代理結果などの確実性の低い証拠に依存している可能性があります。

死亡率と主要な心血管疾患に関するランダム化試験の体系的レビューでは、食事プログラムの利点が報告されていますが、中リスクおよび高リスクの患者の絶対推定値と推定値の確実性を与えるためにネットワークメタアナリシスは使用されていません。

このネットワークメタ分析では、GRADE（推奨事項の評価、開発、評価の等級付け）手法を使用して、死亡率や心血管イベントなどの臨床転帰に対するさまざまな食事プログラムの影響を比較しました。

中程度の確実性の証拠は、地中海食と低脂肪食が心血管リスクが増加した患者の全死因死亡率と非致死性心筋梗塞を減少させることを示しています。 これらの結果に関して、地中海食は低脂肪食よりも説得力のあるほど優れているわけではない

中等度の確実性を示す証拠は、地中海食が脳卒中リスクを軽減することを裏付ける一方、低脂肪食は脳卒中軽減にほとんど効果を示さなかった

必須ではありません。

すべてのデータは付録内で自由に利用できます。 追加のデータはありません。

探索戦略について支援してくれた Thomasin Adams-Webber に感謝します。 レジーナ・エル・ディブは出版前に亡くなった。

寄稿者: BCJ と AA がこの研究を考案しました。 AA、GK、GHG、および BCJ が研究プロトコルと方法を設計しました。 EB、GK、BCJ が検索戦略を設計し、実行しました。 GK、AA、BS、MJ、CLH、LG、RK、WA、AMZ、JM、MAJC、MR、RED、EB、GHG、JZG、および BCJ がデータの取得または解釈を支援しました。 データ分析はBS、GK、BCJが実施した。 JZG、GK、LG、BCJ、GHG が GRADE 評価を実施しました。 GKとBCJが原稿の初稿を書きました。 すべての著者は、重要な知的内容について原稿を批判的に改訂しました。 GK、BS、MJ、LG、EB、および BCJ は、管理的、技術的、または物的サポートを提供しました。 BCJとAAが研究を監督した。 GK、BS、BCJが保証人となります。 責任著者は、リストされているすべての著者が著者資格基準を満たしており、基準を満たす他の著者が省略されていないことを証明します。

資金提供: この研究は、公的部門、商業部門、または非営利部門の資金提供機関からの特定の助成金によって資金提供されたものではありません。 この資金の一部は、ダルハウジー大学の内部研究者基金 (BCJ に寄付) によって賄われました。

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